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Systemic Literature Review Study on the Efficacy and Safety of Novel Alzheimer’s Disease Treatments
Korean J Clin Pharm 2023;33(4):290-304
Published online December 31, 2023
© 2023 Korean College of Clinical Pharmacy.

Shinung Park1, Harin Chang1, HyunSoon Sohn1, and MiKyong Shim1*

1College of Pharmacy, Institute of Pharmaceutical Sciences, Cha University, Pocheon, Gyeonggi-do 11160, Republic of Korea
Correspondence to: MiKyong Shim, Cha University, College of Pharmacy, 120, Haeryong-ro, Pocheon-si, Gyeonggi-do 11160, Republic of Korea
Tel: +82-31-881-7172, Fax: +82-31-850-9315, E-mail: pharmsuni@cha.ac.kr
Received December 13, 2023; Revised December 20, 2023; Accepted December 20, 2023.
This is an Open Access journal distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract
Background: Innovative Alzheimer’s disease drugs received approval in the United States in 2021 and 2023. This study aims to assess the safety and efficacy of these novel treatments, elucidate their mechanisms of action, and compare their impact on cognitive function improvement with approved drugs. Methods: We conducted a comprehensive search of pivotal clinical studies related to Alzheimer’s disease treatments in PubMed/Medline, Embase, and the Cochrane Library databases from January 1st, 2020 to December 31st, 2022. Meta-analysis was performed using RevMan 5.4 software. Results: A total of 14 studies were included in this systematic review. When compared to the placebo, the new drugs did not exhibit a statistically significant effect on MMSE (Mini- Mental State Examination) (mean difference= −0.04, 95% confidence intervals [CIs]: −0.31, 0.23, N=3662, I2=0%). However, they demonstrated a significant impact on ADAS-cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale) (standardized mean difference= −0.15, 95% CIs: −0.2, −0.1, N=6710, I2=17%). When compared to the approved drugs, the new drugs showed a statistically significantly lower effect on MMSE (test for subgroup difference ChI2=23.13, N = 5870, p<0.00001) but showed only a trend of decreased efficacy on ADAS-cog (ChI2=1.16, N = 8670, p=0.28). Conclusion: New drugs yielded diverse clinical endpoint results compared to the placebo, and in comparison to existing approved drugs, they exhibited lower efficacy in improving cognitive function. The safety profile of these new drugs, as reported in clinical trials, was generally well-tolerated.
Keywords : Aducanumab, alzheimer disease, alzheimer’s disease assessment scale-cognitive subscale (ADAS-Cog), lecanemab, mini-mental state examination (MMSE), systematic review
Body

알츠하이머병(Alzheimer’s disease, AD)은 치매의 가장 흔한형태로, 주로 노인에게 발생하는 뇌신경 질환이며, 이로 인해뇌 세포가 점진적으로 파괴되어 인지능력, 행동, 기능적 상태그리고 정신기능에 영향을 미치는 결과로 치매가 발생하는 주요 원인질환이다. 알츠하이머병의 발병기전은 명확히 밝혀지지 않았으며, 발병에는 유전적 요인과 환경적 요인이 작용하는 것으로 알려져 있다.1) 2022년 국민건강보험공단 자료에 따르면 치매진료인원은 636,963명이며 총 진료비는 2,342,721,523원이었다.2)

알츠하이머병 인지 증상 개선을 위해 일반적으로 donepezil, rivastigmine, galantamine과 같은 콜린에스테라아제 억제제가 사용되며 글루타메이트 조절제인 memantine도 사용된다. 이들 약물은 인지기능개선 등의 효과가 있으나 질병의 원인에작용하여 질병을 조절하는 약물은 아니다3). 다른 콜린에스테라아제 억제제인 tacrine은 미국에서 승인을 받았지만 간독성과 간기능 모니터링의 어려움 등으로 인해 사용이 중단되었다.4)또한 미국에서는 비인지 증상 개선을 위해 suvorexant와 같은약물이 승인되어 있지만 국내에서는 아직 승인되지 않았다.5,6)주로 사용되는 콜린에스테라아제 억제제는 일정 기간 동안 알츠하이머병의 인지 증상을 개선할 수 있지만 질병의 경과를변경하는 데 한계가 있다.7) 국내에서는 뇌기능 향상을 위한약물로 콜린 알포세레이트, 니세르골린, 세레브로리진, 옥시라세탐, 피라세탐과 같은 약물들이 사용되지만6) 명확하게 알츠하이머병의 질병을 조절해 주는 약물은 아니다.8)

알츠하이머병 치료 연구는 꾸준히 진행되어왔으며, 최근에는 주로 베타아밀로이드(Aβ)와 타우 단백질과 같은 병리학적특징을 중심으로 연구가 진행중이다. 아밀로이드전구단백을분해하는 β-secretase를 타겟으로 하는 β-Site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1 (BACE1)저해제들은 주로 실패하였지만, Aβ를 타겟으로 하는 수동 면역치료 약물인 aducanumab과 lecanemab은 각각 2021년과 2023년에 미국에서 승인되었다. 이들 약물은 분해된 Aβ가 뇌에서 혈류를 통해 제거되는 과정에서 뇌의 부종이나 출혈을 일으키는데 이를 아밀로이드 관련 영상이상(ARIA)라고하며 부종은 ARIA-E, 출혈이나 헤모시데린 침착과 같은 병변은 ARIA-H라고 한다. 이외에도 타우단백질과 관련된 수동면역치료나 염증가설을 기반으로 한 약물들이 임상시험 중이다.

알츠하이머병에 대한 체계적문헌고찰연구로는 Zhu et al.의 조기발병 알츠하이머병 발병률에 대한 연구9)와 Mejias-Trueba et al.의 알츠하이머병의 치료에 스타틴의 유용성에 대한 연구10)가 있지만, 혁신 신약에 대한 연구는 아니다. Yu et al.은 알츠하이머병의 예방에 관한 연구를 수행했으나 혁신신약에 대한 체계적문헌고찰 연구는 없는 실정이다.11) 그러므로 본 연구에서는 혁신신약의 타겟과 작용기전을 고찰하여 이에 대한 insight를 제공하고 혁신신약의 효과과 안전성을 리뷰하고자 한다.더불어 질병을 조절할 수 있을 것으로 예상되는 혁신 신약과기존의 약물을 비교하여 인지기능 개선에 대한 효과의 크기를확인하고자 한다.

연구 방법

문헌검색

이 연구는 체계적문헌고찰 연구로서, Cochrane Library, Embase 그리고 PubMed 데이터베이스를 검색어 “Alzheimer’s disease”를 활용하여 검색하였다. 주요 연구를 선정하기 위해phase II, phase III study로 제한하였으며 최근 임상시험을 시행했던 혁신신약을 포함시키기 위하여 2020년 1월 1일부터 2022년 12월 31일까지의 최근 3년을 검색 기간으로 설정하였다. 혁신신약과의 비교를 위한 약물의 선택은 치료적 확증임상시험을 실시하고 2020년 1월 1일 이전에 미국 FDA에서 동일 용도로 승인 후 현재까지 시판중인 약물인 도네페질정, 메만틴정, 메만틴서방정, 리바스티그민패취로 설정하였다.5) 임상문헌은 혁신신약과 비교 시 이질성을 줄이기 위해 허가승인을 위한 phase trial로 선정하였다. Cochrane Library, Embase및 PubMed 검색에서는 기존 약물의 phase trial이 출간되어 있지 않은 경우, clinicaltrials.gov에서 검색된 연구 및 해당 약물의 사용설명서 내에 기재된 임상 연구를 수동으로 검색하여포함하였다.

문헌선정

문헌선정 기준으로 AD 또는 prodromal AD로 진단받은 환자 대상으로, 기존에 다른 적응증으로 허가되지 않았던 혁신신약을 위약이나 기존 약물과 비교한 임상 연구를 대상으로하였다. 안전성 및 유효성 평가지표로 MMSE (Mini-Mental State Examination), ADAS-Cog11 (11-item Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive subscale), NPI (Neuropsychiatric Inventory), ADCS-iADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living Inventory instrumental subscale), ADAS-Cog 13 (Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale (13-item)), ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study -Activities of Daily Living) 또는 이상반응 데이터를 포함하는임상 문헌을 선정하였다.

배제기준으로는 다음과 같은 사항들을 고려했다. 무작위배정임상연구가 아닌 경우, 결과값을 얻을 수 없는 경우, 알츠하이머 적응증이 없는 경우, 다른 적응증으로 허가되었으나 AD적응증 추가를 위한 임상시험, 알츠하이머의 정신행동증상을타겟으로 하는 약물, 비약물치료가 있다. 두 명의 리뷰어가 독립적으로 논문을 검토하고 선정된 논문을 비교한 후 최종 논문을 선정하였다. 최종 논문을 선정하기 위해 두 명의 독립적인리뷰어(SP 및 HJ)가 논문을 검토하고 비교한 후 결정하였다.

자료추출

연구의 디자인, 시행국가, 참가자의 특성, 참가자의 수, 시험약물명과 용량 및 용법과 같은 기본적인 연구특성을 수집하였고, 결과값으로는 안전성과 유효성에 해당하는 데이터를 추출하였다.9,12) 그림으로만 결과가 제시된 경우 Get Data Graph Digitizer ver 2.26 프로그램을 활용해 raw data 값을 추출하였다. 선정된 문헌에서 기초자료와 유효성, 안전성과 관련된 데이터를 수집하였고, 이를 Microsoft Excel, version 3.04 프로그램을 사용하여 입력하였다.

질 평가

문헌의 질 평가는 코크란 리뷰에서 권장하는 표준적인 접근방식을 사용하여 비뚤림 위험을 평가하였다.13) 코크란의 “Risk of Bias” 도구를 사용하여 다음 영역에 대한 평가를 수행하였다: sequence generation, allocation concealment, blinding of participants and study personnel, blinding of outcomes assessment, incomplete outcome data, selective outcome reporting, other bias. Cochrane Handbook에 설명된판단 기준을 따라 각 영역에서의 비뚤림 위험을 평가하였다.13)만약 판단을 위한 충분한 세부사항이 보고되지 않은 경우, 해당 영역에서 불명확한 편향 위험으로 간주하였으며, 세부사항은 제공되었지만 이것이 결과에 미치는 영향이 알려지지 않은경우에도 불분명한 것으로 판단하였다.

자료의 통합 및 분석

선정된 문헌에서 추출된 결과를 표 형식으로 제시하여 질적리뷰를 수행하였으며, 여러 임상 연구에서 공통적으로 보고된MMSE값과 ADAS-cog값은 약물들의 효과 크기를 확인하고, 기존 약물과의 비교를 위해 메타분석을 수행하였다. MMSE값은 K-MMSE값도 동일하게 포함하였고 ADAS-cog값은 이질성은 높아지지만 유사한 점수 체계의 위약군과의 효과의 차이를 비교하는 것이므로 ADAS-cog11, 12, 13, 14을 모두 포함하였다.

메타분석은 RevMan (Review manager version 5.4, Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014)을 사용하여 진행하였다. MMSE, ADAS-Cog는 모두 연속형 변수로, 기준선에서의 변화량을 계산하여효과 크기를 도출하였다. 출판 편향을 평가하기 위해서도RevMan ver 5.4 프로그램을 사용하였으며, 이질성의 판단은I2 값에 기반하여 25%이하이면 고정효과 모형을, 25%를 초과하는 경우 임의효과 모형을 적용하였다.14) 낮은 MMSE, SIB, ADCS-ADL, DAD, VFT 및 COWAT 점수는 더 많은 손상 또는 더 심각한 증상을 나타내므로 이러한 척도의 수치 점수의부호를 반대로 하였다. MMSE, ADL 등과 같은 수치는 기저선에서의 변화량을 비교하였다. 문헌에 보고된 안전성 정보는요약 정리하여 질적 리뷰를 시행하고 통계분석을 시행하였다.

연구 결과

문헌 선택 및 질 평가 결과

2020년 1월 1일부터 2022년 12월 30일까지 PubMed, Embase, Cochrane library, Cinahl 데이터베이스에서 검색을시행한 결과, 총 540편의 논문을 발견하였다. 중복된 논문과출간일이 일치하지 않는 130편을 제외하고, 총 410편의 논문을 스크리닝하였다. 논문의 제목과 초록을 리뷰하여 368편의논문을 제외하여 42편이 남았으며, 이중 PICO 선정기준에 부합하지 않거나 결과값을 확인할 수 없는 문헌, 서지사항이 동일하지 않지만 중복된 연구문헌을 제외한 14편이 최종적으로선정되었다(Fig. 1).

Fig. 1. Workflow of the selecting the literatures for systematic review and meta-analysis

비뚤림위험평가 도구를 사용하여 14편의 논문에 대해 실시한 편향 위험 결과는 다음과 같다(Fig. 2). 2편의 논문은 무작위 배정에 대한 영향 평가가 명시되지 않아 ‘불확실(Some concerns)’로 판단하였고, 1편의 논문은 평가자의 시험약 인지로 인한 결과 평가의 위험으로 ‘불확실(Some concerns)’로 판단하였다. 나머지 11편은 상대적으로 비뚤림 위험이 낮은 것으로 나타났다.

Fig. 2. Risk of bias of the studies

대상 연구의 특성

대상 연구의 특성은 Table 1에 나타내었다. 모든 연구는 이중맹검 무작위 대조군 시험 연구로 3상 임상이 7편이며 2상 임상이 7편이었다. 임상 시험 기간은 9주에서 54개월까지 다양하였다. 약물 계열별로는 Aβ 수동면역 치료제가 7편으로 가장 많았고, Aβ 관련 염증억제제가 2편, BACE1저해제와 타우저해제가 각각 1편, 기타 기전에 대한 논문이 3편이었다.

Characteristics of the included studies for the review

Study Target type Therapy type Study drug Study design Country Study population Sample size Treatment duration
Cohen 202116) (EMERGE) Amyloid-Related Immunotherapy Aducanumab phase 3 multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study 13 countries including US Age 50-85, AD patients
CDR-GS 0.5, MMSE 24~30
1,638 78 weeks
Hannestad 202129) Inflammation, other, unknown Other GRF6019 randomized, double-blind, placebo-controlled phase II safety study United States Age 60–95
AD based on the NIAAA, MMSE = 0–10
26 9 weeks
Koh 202130) other Immunotherapy (active) GV1001 phase 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter clinical trial Korea Age 55–85
probable AD, K-MMSE ≤ 19, GDS 5–6, donepezil 10 mg for > 3M
96 24 weeks
Mintun 202118) Amyloid-Related Immunotherapy (passive) Donanemab multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial United States, Canada Age 60-85
prodromal AD, mild AD, MMSE 20-28
272 76 weeks
Ostrowitzki 202219) [CREAD] Amyloid-Related Immunotherapy (passive) Crenezumab phase 3 multicenter randomized double-blind placebo-controlled parallel-group trial 194 sites in 30 countries Age 55~85
early AD
813 105 weeks
Ostrowitzki 202219) [CREAD2] Amyloid-Related Immunotherapy (passive) Crenezumab phase 3 multicenter randomized double-blind placebo-controlled parallel-group trial 209 sites in 27 countries Age 55~85
early AD
806 105 weeks
Prins 202124) Inflammation Small Molecule Neflamapimod multi-center Ph 2, randomized, parallel-group, double-blind placebo controlled trial US, UK, Netherlands, Czech Republic, Denmark Age 55~85
CDR GS 0.5 or 1.0
MMSE 20~28
161 24 weeks
Budd 202217) [ENGAGE] Amyloid-Related Immunotherapy Aducanumab randomized, double-blind, placebo- controlled, Phase 3 studies 20 countries including US Age 50 - 85 stage 3 and 4 (FDA 2018)
MMSE 24-30
CDR-GS 0.5
1,653 78 weeks
Sperling 202115) Amyloid-Related (BACE inhibitor) Small Molecule Atabecestat randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 2b/3 study conducted at 143 centers across 14 countries Age 65~85
CDR global score of 0 and generally healthy participants
557 up to 54 months
Swanson 202120) Amyloid-Related Immunotherapy (passive) Lecanemab multicenter, double-blind, placebo-controlled Bayesian design clinical trial MCI due to AD or mild AD dementia.
MMSE 22~28 in EU, except Italy
856 18 months
Teng 202222) Tau Immunotherapy (passive) Semorinemab phase 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group clinical trial North America, Europe, Australia Age 50-80
prodromal to mild AD, MMSE 20-30
457 18 months
van Dyck 202321) Amyloid-Related Immunotherapy (passive) Lecanemab multicenter, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, phase 3 trial North America, Europe, Asia Age 50 - 90
MCI due to AD or mild AD-related dementia (NIAAA)
1,795 18 months
Wang 202031) Aβ aggregation inhibitor Small Molecule GV-971 double-blind, placebo-controlled, randomized phase 2 study China Probable AD
Age 50~85
MMSE 10~24
255 24 weeks
Xiao 202123) Inflammation Small Molecule GV-971 phase 3, double-blind, placebo-controlled trial China Age 50-85
mild-to-moderate AD
MMSE 11-22
818 36 weeks
Nirogi 202226) Other Neurotransmitters Small Molecule Masupirdine phase 2, double‐blind, multicenter, randomized, parallel group, placebo-controlled study Age 50-85
MMSE 12-20
564 26 weeks

AD, Alzheimer’s Disease; CDR-GS, Clinical Dementia Rating – Global Score; MMSE, Mini-Mental State Examination; NIAAA, National Institute on Aging-Alzheimer's Association; KMMSE, Korean-Mini Mental State Examination; GDS, Global Deterioration Scale; MCI, Mild Cognitive Impairment



약물 계열별 작용기전 리뷰 및 안전성 및 유효성 결과

본 연구에 포함된 알츠하이머병 혁신신약들의 타겟과 작용기전은 Fig. 3에 모식도로 나타내었으며 선정문헌들의 질적리뷰결과를 Table 2에 제시하였다. NPI등 다양한 평가변수를포함하는 연구결과는 Supplementary Table 1과 Supplementary Table 2에 나타내었다.

Summary of results from included clinical trials

Study Study drug Intervention Comparator Efficacy results Safety results
Budd 2022 17) [ENGAGE] aducanumab Low dose aducanumab (n=547)
(3 or 6 mg/kg)
High dose aducanumab (n=555)
(6 or 10 mg/kg)
Placebo(n=545) [ADAS-Cog 13] difference vs. placebo
Low dose (n=332) -0.583 (95% CI: -1.5835 to 0.4181), p=0.2536
High dose (n=294) -0.588 (95% CI: -1.6067 to 0.4309), p=0.2578 placebo (n=331)
[MMSE] difference vs. placebo
Low dose (n=334) 0.2 (95% CI: -0.35 to 0.74), p=0.4795
High dose (n=297) -0.1 (95% CI: -0.62 to 0.49), p=0.8106
placebo (n=332)
[Death] (PC Period)low dose: 3/549 (0.55%)
high dose: 2/558 (0.36%)
placebo: 5/540 (0.00%)[SAE]
low dose: 76/549 (13.8%)
high dose: 79/558 (14.2%)
placebo: 70/540 (12.96%)
Cohen 202116) (EMERGE) Aducanumab Drug: Aducanumab (BIIB037)
Low dose
Drug: Aducanumab (BIIB037)
High dose
Placebo [ADAS-Cog13] difference (95% CI)
Low Dose: n=289, -0.701 (-1.7649 to 0.3627), p=0.1962
High Dose: n=293, -1.400 (-2.4596 to -0.3396), p=0.0097
Placebo: n=287
[MMSE] difference (95% CI)
Low Dose: n=293, -0.1 (-0.65 to 0.48), p=0.7578
High Dose: n=299, 0.6 (0.00 to 1.13), p=0.0493
Placebo: n=288
[Death] (PC Period)
low dose: 0/544 (0.0%)
high dose: 6/547 (1.1%)
placebo: 5/547 (0.9%)
[SAE] (PC Period)
low dose: 72/544 (13.2%)
high dose: 73/547 (13.4%)
placebo: 81/547 (14.8%)
Hannestad 202129) GRF6019 GRF6019 (n=18)
placebo (n=8)
placebo MMSE change from baseline: total score (mean SD)
GRF6019 Evaluable Population (n=18): 1.3 (3.53)
Placebo (n=8): 1.8 (3.20)
[Death]
GRF6019: 0/18 (0.0%)
placebo: 0/8 (0.0%)
[SAE]
GRF6019: 0/18 (0.0%)
placebo: 0/8 (0.0%)
Koh 202130) GV1001 GV1001 0.56mg (n=33)
GV1001 1.12mg (n=32)
placebo (n=31) K-MMSE
LS mean of change from baseline ± SE (P-value) vs Placebo
placebo (n=27) -0.7±0.6
GV1001 0.56mg (n=26) -1.2±0.6 (0.365)
GV1001 1.12mg (n=28) -0.4±0.6 (0.751)
[SAE]
GV1001 0.56mg: 0/32 (0.0%)
GV1001 1.12mg: 0/32 (0.0%)
placebo: 2/31 (6.5%), p=0.104
Mintun 202118) Donanemab Donanemab 700mg (n=131) Placebo (n=126) ADAS-Cog13
difference donanemab vs placebo, change from baseline
-1.86 (95% CI,-3.63 to -0.09), p=0.040
MMSE
difference donanemab vs placebo, change from baseline
0.64 (95% CI, -0.40 to 1.67), p=0.227
[Death]
donanemab: 1/131 (0.8%)
placebo: 2/125 (1.6%)
[SAE]
donanemab: 26/131 (19.8%) placebo: 25/125 (20.0%)
Nirogi 202226) masupirdine masupirdine 50mg (n=190)
masupirdine 100mg (n=185)
placebo (n=189) ADAS-Cog11 difference vs placebo (95% CI) from baseline
masupirdine 50mg: -0.5 (-1.8, 0.7), p=0.41
masupirdine 100mg: -0.1 (-1.4, 1.2), p=0.90
MMSE difference vs placebo (95% CI) from baseline
masupirdine 50mg: -0.1 (-0.8, 0.6), p=0.79
masupirdine 100mg: 0.0 (-0.7, 0.7), p=0.92
[Death]
50mg: 3/187 (1.6%)
100mg: 2/181 (1.1%)
placebo: 1/188 (0.5%)
[SAE]
50mg: 10/187 (5.4%)
100mg: 14/181 (7.7%)
placebo: 12/188 (6.4%)
Ostrowitzki 202219) [CREAD] Crenezumab [CREAD]
Crenezumab 60 mg/kg (n = 409)
[CREAD2]
Crenezumab 60 mg/kg (n = 407)
[CREAD]
Placebo (n = 409)
[CREAD2]
Placebo (n = 399)
ADAS-Cog13, LS Mean difference (95% CI)
Placebo (n=86)
Crenezumab (n=80) -0.26 (-2.39 to 1.87), SE=1.083
MMSE, LS Mean difference (95% CI)
Placebo (n=90)
Crenezumab (n=87) 0.33 (-0.62 to 1.29), SE=0.486
[Death]
crenezumab: 8/404 (2.0%)
placebo: 5/405 (1.2%)
[SAE]
crenezumab: 67/404 (16.6%)
placebo: 63/405 (15.6%)
Ostrowitzki 202218) [CREAD2] Crenezumab [CREAD]
Crenezumab 60 mg/kg (n = 409)
[CREAD2]
Crenezumab 60 mg/kg (n = 407)
[CREAD]
Placebo (n = 409)
[CREAD2]
Placebo (n = 399)
ADAS-Cog13, LS Mean difference (95% CI)
Placebo (n=15)
Crenezumab (n=12) 1.74 (-2.40 to 5.89), SE=2.028
MMSE, LS Mean difference (95% CI)
Placebo (n=15)
Crenezumab (n=12) -0.41 (-2.42 to 1.60), SE=0.985
[Death]
crenezumab: 0/404 (0.0%)
placebo: 6/398 (1.5%)
[SAE]
crenezumab: 33/404 (8.2%)
placebo: 42/398 (10.6%)
Prins
202124) Neflamapimod Neflamapimod 40mg bid (n=78) placebo (n=83) [MMSE] means (95% CI)
placebo (n=79)
Neflamapimod (n=70) -0.3 (-1.0 to 0.5), p=0.489
[Death]
neflamapimod: 0/78 (0.0%)
placebo: 0/83 (0.0%)
[SAE]
neflamapimod: 2/78 (2.6%)
placebo: 3/83 (3.6%)
Sperling 202115) Atabecestat atabecestat 5 mg(n=189)
atabecestat 25 mg(n=183)
placebo(n=185) N/A [Death]
5mg: 0/189 (0.0%)
25mg: 0/183 (0.0%)
placebo: 0/185 (0.0%)
[SAE]
5mg: 18/189 (9.5%)
25mg: 26/183 (14.2%)
placebo: 9/185 (4.9%)
Swanson202120) Lecanemab Lecanemab 2.5 mg/kg biweekly (N =52)
Lecanemab 5 mg/kg monthly (N =51)
Lecanemab 5 mg/kg biweekly (N =92)
Lecanemab 10 mg/kg Monthly (N =253)
Lecanemab 10 mg/kg biweekly (N =161)
placebo (n=247) ADAS-Cog14 LS mean difference vs placebo (95% CI) [p-value]
2.5 mg/kg Biweekly (n=52) 0.672 (-1.586, 2.930) [0.624]
5 mg/kg Monthly (n=48) 0.844 (-1.422, 3.111) [0.539]
5 mg/kg Biweekly (n=89) -0.395 (-2.192, 1.401) [0.717]
10 mg/kg Monthly (n = 246) -0.278 (-1.635, 1.079) [0.736]
10 mg/kg Biweekly (n = 152) -2.313 (-3.910, -0.717) [0.017]
[Death]
2.5 mg/kg bw: 2/52 (3.8%)
5 mg/kg m: 0/51 (0.0%)
5 mg/kg bw: 1/92 (1.1%)
10 mg/kg m: 2/253 (0.8%)
10 mg/kg bw: 0/161 (0.0%)
placebo: 2/245 (0.8%)
[SAE]
2.5 mg/kg bw: 10/52 (19.2%)
5 mg/kg m: 4/51 (7.8%)
5 mg/kg bw: 16/92 (17.4%)
10 mg/kg m: 31/253 (12.3%)
10 mg/kg bw25/161 (15.5%)
placebo: 43/245 (17.6%)
Teng 202222) Semorinemab Semorinemab 1500mg (n=94)
Semorinemab 4500mg (n=136)
Semorinemab 8100mg (n=92)
placebo (n=135) Change from baseline on the ADAS-Cog13 Subscale: Mean (SE)
Placebo (n = 94) 6.56 (0.777)
Semorinemab 1500 mg (n = 67) 8.68(0.937)
Semorinemab 4500 mg (n = 97) 6(0.769)
Semorinemab 8100 mg (n = 66) 7.58(0.932)
[Death] (blind period)
1500 mg: 0/89 (0.0%)
4500 mg: 1/132 (0.8%)
8100 mg: 1/90 (1.1%)
placebo: 2/130 (1.5%)
[SAE] (blind period)
1500 mg: 17/89 (19.1%)
4500 mg: 17/132 (12.9%)
8100 mg: 16/90 (17.8%)
placebo: 14/130 (10.8%)
van Dyck 202321) Lecanemab Lecanemab 10mg/kg 10 mg every 2 weeks (n=898) placebo (n=897) [lecanemab (n=859), placebo (n=875)]
ADAS-Cog14, Adjusted mean difference vs. placebo (95% CI)
-1.44 (-2.27 to -0.61), p<0.001
[Death]
lecanemab: 6/898 (0.7%)
placebo: 7/897 (0.8%)[SAE]
lecanemab: 126/898 (14.0%)
placebo: 101/897 (11.3%)
Wang 202031) GV-971 GV-971 600mg (n=84)
GV-971 900mg (n=86)
placebo (n=85) ADAS-Cog12 Change From Baseline: mean (SD)
Placebo (N=83): -1.5 (7.0)
GV-971 600mg (N=76): -1.4 (6.5), p = 0.89
GV-971 900mg (N=83): -2.6 (5.7), p = 0.30
[Death]
600mg: 0/84 (0.0%)
900mg: 0/86 (0.0%)
placebo: 0/85 (0.0%)[SAE]
p=0.58
600mg: 5/84 (6.0%)
900mg: 3/86 (3.5%)
placebo: 6/85 (7.1%)
Xiao 202123) GV-971 GV-971 900 mg (n=407) placebo (n=410) ADAS-Cog12 difference vs placebo(95%CI) from baseline
-2.15 (3.07, -1.23), p<0.0001
[Death]
GV-971: 2/407 (0.5%)
placebo: 0/410 (0.0%)
[SAE]
GV-971: 33/407 (8.1%)
placebo: 29/410 (7.1%)

ADAS-Cog, Alzheimer’s Disease Assessment Scale - Cognitive Subscale; MMSE, Mini-Mental State Examination, K-MMSE, Korean-Mini Mental State Examination; PC Period, placebocontrolled period; SAE, Serious Adverse Event



Fig. 3. Mechanism of action for the selected novel Alzheimer’s disease agents

약물계열별로 Aβ 표적 치료제는 Aβ의 생성을 억제하는 효소저해제와 Aβ 축적을 감소시키는 수동면역치료제로 나뉜다. Aβ 생성을 억제하는 α-, β-, γ-secretase 억제제는 신약개발의대상으로 본 연구에는 베타-분비효소억제제(β-secretase inhibitor) 중 atabecestat가 포함되었다. 연구 결과에 따르면 치료 그룹에서 인지기능 악화와 함께 신경학적 부작용 및 체중감소가 관찰되었으나, 이러한 이상반응은 가역적으로 투여 중단 6개월후 사라졌다.15) Aβ 축적을 감소시키는 수동면역치료제는 Aβ 단백질을 항원으로 인식하고 특정 부위에 결합하여Aβ oligomer, fibril, plaque와 같은 독성 물질을 분해하여 뇌내 Aβ의 축적을 방지하고 혈류를 통해 제거될 수 있도록 돕는역할을 한다. 이러한 약물 계열의 특징적인 주요 이상반응 중하나는 ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities)로,이는 뇌 내에서 Aβ 제거 과정과 관련되어 뇌 조직 내의 비정상적인 액체 축적을 나타내는 ARIA-E (Amyloid-Related Imaging Abnormalities with Edema)와 미세출혈을 보이는 ARIA-H (Amyloid-Related Imaging Abnormalities without Edema)로 구분된다. Aducanumab의 경우, 조기종료된 두 개의대규모 동일 디자인 임상시험인 EMERGE와 ENGAGE에서유효성 평가 지표에 있어 상충된 결과를 나타내었으며, 매우높은 ARIA-E 발생률을 보였다(EMERGE: 위약 2%, 저용량26%, 고용량 35%; ENGAGE: 위약 3%, 저용량 26%, 고용량36%).16,17) Donanemab은 76주에 더 나은 인지 및 일상생활능력에 대한 종합점수를 기록했으나, 2차 변수 결과에 대한 평가가 불분명하며, 또한 높은 ARIA-E 발생률을 보였다(donanemab 26.7%, 위약 0.8%, p<0.001).18) Crenezumab은 초기 AD 환자들의 임상적 쇠퇴를 줄일 수 없었으나 ARIA 발생에서 군간유사한 양상을 보이는 등 일반적으로 안전한 결과를 보여주었다.19) Lecanemab은 초기 AD환자에게 12개월에 1차 평가 지표를 달성하지 못했지만, 18개월 분석에서 뇌 내 Aβ 감소 후 일부 인지 및 바이오마커 결과변수에서 인지기능 저하를 지속적으로 늦추는 것으로 나타났다. 다만, ARIA가 발생하였으며(lecanemab 14.0%, 위약 7.7%) ARIA-E의 발생은 용량에 따라 증가하는 양상을 보였다.20,21)

타우 단백질을 타겟으로 하는 약물들은 병리상태 타우의 다양한 주요 에피토프를 타겟으로 하는 능동백신 또는 항체를사용하여 타우응집체를 무력화시키는 수동면역 치료로 개발되었다.7) 전구(prodromal) 혹은 경증(mild) 알츠하이머병 환자를 대상으로 한 타우저해제인 semorinemab은 73주 동안 위약군과 비교하여 AD 진행을 늦추지 못했다.22) 이상반응 측면에서 주사부위 발적 및 주입 관련 이상반응을 제외하고 위약군과 큰 차이를 보이지는 않았다. Grade 3 이상의 중대한 이상반응에서는 군간 차이가 있었지만 용량 의존적이지는 않았으며 낙상과 폐렴이 가장 흔하였다.

기타 약물 작용기전으로 Na oligomannate (GV-971)는 해조류에서 유래한 올리고당으로 Aβ의 응집을 억제하고 Aβ를 분해하며 장내 세균총을 변경하여 말초 면역세포가 뇌로 침투하는 것을 줄이고 신경염증을 억제하여 시냅스를 보호한다. GV-971은 36주 동안 1차 유효성 평가 지표인 ADAS-Cog 12 수치에 대한 지속적인 인지기능 향상을 보여주었으며, 위약군과비교하여 유의미한 이상반응은 보고되지 않았다.23). Neflamapimod는 선택적 경구 p38α 저해제로, p38α (α 형태의 p38 mitogen-activated protein kinase)은 염증성 사이토카인을 증가시켜Aβ 생성과 염증반응으로 인한 시냅스 기능 이상을 유도하는물질이다. 경증의 AD 환자에게 24주간 투여 시 삽화 기억 기능을 개선하지 못하였으며 중대한 이상반응은 보고되지 않았다.24) Masupirdine은 5-HT6 수용체 길항제로, 뇌 내 Aβ의 농도를 감소시키고 뇌 내의 아세틸콜린 수준을 유지 또는 증가시킴으로써 인지 기능의 개선하리라 기대되는 약물이다.25) Masupirdine은 26주 후 baseline으로부터의 ADAS-Cog 11의변화에서 위약군과 비교하여 통계적으로 유의한 차이를 보여주지 않았으며 중대한 이상반응은 위약군과 유사하였으나 통계적으로 유의하지 않지만 사망 사례가 더 많이 발생하였다.26)

혁신 신약과 기존 약물들 간의 효과 크기 및 이상반응 발생률 비교

MMSE를 측정한 8건의 혁신 신약 임상 연구논문과 5건의 기존 약물 임상 연구논문을 비교하기 위하여 메타분석한 결과를Fig. 4에 나타내었다. 위약군과 비교하여 신약들은 MMSE에대해 통계적으로도 유의한 효과를 보여주지 못하였지만 기존약물들은 위약에 비해 통계적으로 유의한 MMSE 개선효과를보여주었다. 혁신 신약군과 기존 약물군간 차이는 통계적으로 유의했다 (test for subgroup difference Chi2=23.13, N=5870, p<0.00001). 신약 중 effect size가 기존 약물과 유사한 것으로aducanumab을 연구한 Cohen과 donanemab을 연구한 Mintun의 연구가 있었지만 통계적 유의성은 없었다. ADAS-Cog 평가지표에 대해서는 혁신 신약들과 기존 약물들 모두 위약군에비해 통계적으로 유의한 효과를 보여주었다(Fig. 5). 다만 두그룹 간의 효과의 차이는 통계적으로 유의하지 않았지만 기존약물들이 효과 크기가 더 큰 경향을 보였다(Chi2=1.16, N=8670, p=0.28). 혁신 신약군과 기존 약물군의 총 사망률, 이상반응 발생률에는 통계적으로 유의한 차이가 없었지만 중대한이상반응은 신약군에서 더 많이 발생하였다(12.5% vs 10.5%, p<0.001; supplementary Table 3). 계통별로 신경계 이상반응과 감염이 신약군에서 더 흔하였으며 위장장애나 정신과적 이상반응은 기존 약물군에서 더 흔하게 발생하였다.

Fig. 4. Treatment effect on MMSE in novel drug and existing medication group.

Fig. 5. Treatment effect on ADAS-cog in novel drug and existing medication groups.
고 찰

연구 결과 혁신신약은 Aβ를 타겟으로 하는 임상연구가 다수 포함되었다. Aβ 수동면역치료제는 Aβ 단백질을 항원으로인식하여 Aβ를 분해하고 축적을 방지하고 혈류를 통해 제거하는 기전으로 작용할 것으로 생각된다. 이러한 약물들의 유효성 평가지표로는 인지 기능이나 행동장애의 지표 외에도Aβ 플라크의 양을 측정하는 평가지표도 확인되었다.27) 이들약물 계열의 특징적인 이상반응으로는 ARIA (Amyloid-Related Imaging Abnormalities)가 있는데 Aβ의 퇴적물이 이동하고 혈관에 영향을 미치는 것으로 보이며 뇌부종을 유발하는 ARIA-E와 뇌출혈을 유발하는 ARIA-H의 형태로 나타난다. 미국에서 2021년에 허가된 aducanumab은 동일한 디자인의 임상시험에서 서로 상충된 유효성 평가 결과를 보여주었으며 용량의존적인 ARIA-E (Amyloid-Related Imaging Abnormalities with Edema)를 보여주었다. 2023년에 허가된 lecanemab은 18개월째 뇌의 아밀로이드 감소가 일어난 이후에 일부 임상지표에서 효과를 보여주었으나 ARIA가 발생하였고 ARIA-E의 발생률은 용량의존적으로 증가하였다. Crenezumab과 donanemab의 경우는 환자들의 임상 효과가 불분명한 경우가 많았고crenezumab의 경우 ARIA발생에서 위약과 큰 차이가 없었으나 donanemab의 경우 높은 ARIA-E발생률을 보였다. ARIA는이상반응 자체도 문제이지만 이상반응이 발생한 것을 영상으로 확인해야 하므로 약물을 사용하는 동안 주기적으로 뇌영상을 촬영해야 해서 비용이 증가하고 번거로우므로 신약 사용시 큰 단점이 될 수 있다.

베타아밀로이드 생성에 관련된 α-, β-, γ-secretase 억제제는모두 신약개발의 대상으로 특히 베타-분비효소 억제제(β-secretase inhibitor)는 많은 임상연구가 진행되었다. 최근에는Aβ가 neprilysin을 비롯한 몇 가지 효소에 의해 분해되는 것으로 알려져, 이 역시 신약후보물질로 연구가 진행되고 있다. β-secretase inhibitor (BACE; verubecestat, atabecestat, elenbecestat, umibecestat 등)는 임상시험에서 실패하였는데대부분 치료그룹에서 효과적이지 않았으며 인지기능의 악화나 뇌 위축이 증가하는 경향을 보였다. 추적관찰에서 인지결손이나 뇌 용적 손실은 가역적이라고 보고되었다.28) γ-Secretase inhibitor (semagacestat, avagacestat, tarenflurbil 등)는 대부분치료군과 위약군 간의 차이를 보여주는데 실패하였다. 이는 아마도 효과를 내기에 충분한 용량이 뇌에 도달하지 않고 표적 단백질과 결합하는 능력이 불충분한 것으로 보이며 이러한억제제에 대한 추가 연구가 필요하다.28) 본 연구에는 BACE1억제제인 atabecestat가 포함되었는데 연구결과 투여 3개월만에 용량 연관된 인지 저하와 함께 신경학적인 부작용이 있었지만 투여 중단 6개월후 없어지는 가역적인 것이었다.15)

타우 단백질은 세포 내부에서 과인산화되면 신경세포에 독성을 유발하는데, 이러한 병리상태 타우의 다양한 주요 에피토프를 타겟으로 하는 약물들이 개발되었다. 이들은 능동백신으로 개발되거나 항체를 이용하여 타우응집체에 결합하여 타우응집체를 무력화시키는 수동면역의 시도가 포함된다.7) 전구(prodromal) 혹은 경증(mild)의 알츠하이머병 환자에서 타우저해제 중 semorinemab은 비교적 안전하게 사용되었지만,연구기간인 73주 동안 위약군과 비교하여 AD 진행을 늦추지못했다.22) 이상반응은 주사부위 발적이나 주입 관련 이상반응을 제외하면 위약군과 큰 차이를 보이지는 않았다. Grade 3 이상의 중대한 이상반응은 군간 차이가 있었으며 낙상(위약1.5%, 1500 mg 2.2%, 4500 mg 1.5 mg, 8100 mg 1.1%)과 폐렴(위약 0.8%, 1500 mg 1.1%, 4500 mg 1.5%, 8100 mg 2.2%)이 가장 흔하였다.

염증을 억제하는 등 다양한 작용기전을 가진 기타 약물 중에서, GV-971은 36주 기간동안 1차 유효성평가변수인 ADAS-Cog 12 점수에서 지속적인 인지기능 개선효과를 보여주었다.23)다른 약물인 neflamapimod는 경증 알츠하이머병 환자에게 24주간 투여 시 삽화 기억 기능을 향상시키지 못하였으며,24) masupirdine은 상대적으로 안전한 편이었지만 26주 후ADAS-Cog 11점수에서 위약군과 통계적으로 유의미한 차이를 보여주지 못하였다.26) GRF 6019와 GV 1001은 모두 고무적인 성과를 보여주었지만 로컬에서 진행된 소규모 임상연구만 있어 다국적 대규모 임상이 필요한 상황으로 보인다. GV-971의 경우 2개의 임상연구에서 대략 1000명 환자가 임상시험에 참가하였지만 중국에서만 연구가 진행이 되어 다국적 임상을 통해 유효성과 안전성에 대한 검증이 필요할 것으로 생각된다.

혁신 신약들과 기존 약물들을 비교하기 위해 메타분석을 수행한 결과, 신약의 경우 약물성분별로 표본 수가 적어 메타분석 결과에 중요한 의의가 있지만 않았지만 저용량 군보다는고용량군에서 인지기능 개선의 효과가 두드러진 경향을 보여주었다. 기존 약물들과 비교한 결과, 인지기능 평가 지표인MMSE에서 신약 그룹은 기존 약물 그룹에 비해 통계적으로유의하게 개선 효과가 낮았다. Aducanumab의 경우, 표준화된평균차(SMD)는 −0.11 [95% CI −0.48, 0.25]로 나타났으며, 기존 콜린에스테라제 억제제 및 메만틴 그룹의 SMD는 −0.28 [95% CI −0.36, −0.19]로 나타났다. 이는 신약 그룹과 기존 약물 그룹 간의 MMSE 개선효과에서 통계적으로 유의한 차이를 나타내었다. ADAS-cog의 경우, aducanumab의 SMD는 −0.12 [95% CI −0.21, −0.02]로 나타났으며, lecanemab의 SMD는 −0.19 [95% CI −0.27, −0.11]로 나타나 위약에 비해 통계적으로 유의한 효과가 있었지만 기존 약물들의 경우 SMD가 −0.26 [95% CI −0.47, −0.05]로 효과의 크기가 기존 약물그룹에서더 큰 경향성을 보여주었다. 인지기능개선에 관련된 MMSE, ADAS-cog 등 짧은 시간에 간이적으로 인지기능을 평가하는기존의 일반적 도구들을 활용한 임상지표에 있어 신약들이 효과가 부족한 것으로 보인다. 본 연구에 포함된 신약 연구 중에는 임상실패로 중단된 약물도 포함되어 있어 결과에 영향을주었을 것으로 생각되었지만 효과가 낮아 임상시험이 중단된연구들을 제외하고 기존약물군과 비교하거나 하나씩 연구결과를 제외하는 민감도 분석을 시행해보아도 결과에 큰 차이는없었다(Supplementary Fig. 5). 아마도 본 연구에 포함된 혁신신약의 인지기능 개선에 대한 효과가 낮게 보여지는 것은 Aβ를 타겟으로 하는 수동면역치료제는 Aβ 제거 이후 임상증상의 개선이 나타나기 때문에 연구 기간이 충분하지 않았을 가능성이 있다. 일부 연구는 6개월, 12개월 간격으로 유효성평가지표를 보고하였는데 투여기간이 길어질수록 혁신신약의 효과의 크기가 더 커지는 경향을 보여주었다.

본 연구에서 임상시험에서 보고된 혁신 신약군과 기전 약물군과의 이상반응 비교에 있어 군간 큰 차이는 없었지만 중대한 이상반응이 신약군에서 더 많이 보고가 되었고 위장관계관련 이상반응이나 정신신경계 이상반응은 기존 약물군에서신경계 이상반응이나 ARIA와 같은 특징적 이상반응, 감염, 부상(injury)은 신약군에서 통계적으로 유의하게 더 많이 발생하였다.

연구의 제한점으로 첫째, 체계적문헌고찰의 특성 상, 결과가없는 연구는 선정기준에서 제외되었고 약물 특성을 분석하기위하여 실패한 임상 혹은 발표 당시에는 진행중이었으나 이후중단한 임상시험은 모두 포함하였다. 이로 인해 신약이 기존에 사용중인 약물에 비해 효과가 낮다는 결론에 영향을 주었을 수 있다. 다만 본 연구의 목표는 메타분석 그 자체가 아니라각 약물의 효과의 크기를 기존 약물군과 비교하여 고찰하는것이므로 메타분석 결과에 각 임상 문헌 별 효과크기 데이터를 모두 제공하였다. 둘째, 본 연구는 phase trial만을 대상으로하였기 때문에 real world 데이터와는 일치하지 않을 수 있다.또한 phase trial의 보고 및 실행 방식이 과거와 현재에서 차이가 있을 수 있으며, 과거에 개발된 약물들이 현재보다 덜 엄격한 기준을 적용 받았을 가능성도 있다. 또한 phase trial만 분석하였기 때문에 대상논문이 약물별로 1~2개밖에 없어 대규모메타분석을 수행할 수 없었다. 그러나 신약의 경우 연구자 임상 등 다양한 임상연구가 부족하며, 연구의 특성을 엄격하게통제한 phase trial로 기존 약물과 비교하여 결과의 이질성을최소화하고자 노력하였다. 셋째, Aβ 축적 등 바이오마커를 활용한 유효성 평가 방법들이 발전하고 있지만, 본 연구에서는환자의 임상 증상에 대한 흔히 일반적으로 알려진 평가도구만사용하였다. 체계적 문헌고찰 연구로 다른 문헌과의 비교를위해 유사한 평가지표를 활용할 필요가 있었기 때문이다. 또한 Aβ 축적과 같은 바이오마커는 surrogate marker로 결국 Aβ제거가 잘 된다면 인지기능 등 다양한 임상지표의 결과의 개선으로 나타나야 하므로 본 연구에서는 Aβ를 평가지표를 활용하지 않았다. 추후 Aβ 타겟 약물들을 대상으로 한 체계적 문헌 고찰 연구에는 이러한 평가지표가 포함이 될 수 있겠다. 넷째, 방법론에 기술한대로 ADAS-Cog는 13개 항목을 포함하는ADAS-Cog 13이 가장 많았지만 11개, 12개, 14개 항목을 포함하는 ADAS-Cog 11, 12, 14도 포함이 되었다. 총점이 다르므로 결과에 영향을 주었을 수 있지만 ADAS-Cog 대부분의 항목이 유사하고 위약군과 비교한 효과크기 값을 사용하므로 다양한 ADAS-Cog 평가결과가 모두 포함되었으므로 결과해석에 주의가 필요하다.

요약하면, 이 연구는 다음과 같은 주요 결론을 도출하였다. 먼저, 개발 중인 새로운 신약들의 작용 메커니즘과 타겟에 대한 통찰력을 제공하여 독자들에게 정보를 제공하였다. 둘째, 이러한신약들의 임상시험 데이터를 분석하여 약물의 효과와 안전성을 평가하였으며, 각 약물 계열의 특징적인 이상반응에 대해 논의하였다. 마지막으로, 인지기능의 개선 측면에서 기존의 약물인 콜린에스테라제 억제제 및 메만틴과 비교하여 임상 전문가들에게 혁신신약의 정량적인 지표를 제공한 것에 의의가 있다.추후 phase trial뿐만 아니라 연구자 임상들을 포함한 post-marketing data를 포함한 체계적 문헌고찰 연구가 필요하다.

결 론

체계적 문헌고찰 결과 알츠하이머병을 대상으로 한 혁신적인 약물들은 베타아밀로이드, 타우 단백질, 염증과 같은 기타기전을 타겟으로 하는 것으로 나타났다. 혁신 신약군은 다양한 임상지표에서 상이한 결과를 보여주었다. 인지기능 개선측면에서, 혁신 신약군을 기존의 약물과 비교했을 때 MMSE평가에서 통계적으로 유의하게 낮은 효과를 보여주었고 ADAS-cog 평가에서도 기존 약물군보다 효과가 더 낮은 경향을 나타내었다. 혁신신약군의 안전성은 일반적으로 위약군과 유사한것으로 나타났지만, 일부 약물 계열에서 특징적인 중증 이상반응인 ARIA와 같이 나타나는 경우도 있었다. 추후 연구자 임상을 포함한 체계적 문헌 고찰 연구가 필요하겠다.

감사의 말씀

데이터 수집에 도움을 준 차의과학대학교 하태욱학생과 이예지학생에게 감사를 드린다.

이해상충

저자들은 본 논문의 내용과 관련하여 그 어떠한 이해상충도 없다.

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December 2023, 33 (4)
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