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Evaluation of the Efficacy and Safety of Linezolid by Meta-analysis for Multidrug-resistant Tuberculosis Patients
Korean J Clin Pharm 2023;33(4):278-289
Published online December 31, 2023
© 2023 Korean College of Clinical Pharmacy.

Woojin Jung1#, Taewook Sung1#, Ae Jin Kim1#, Jung-woo Chae1,2*, and Hwi-yeol Yun1,2*

1College of Pharmacy, Chungnam National University, Daejeon 34134, Republic of Korea
2Bio-AI Convergence Research Center, Chungnam National University, Daejeon 34134, Republic of Korea
Correspondence to: Hwi-yeol Yun, College of Pharmacy, Chungnam National University, Daejeon 34134, Republic of Korea
Tel: +82-42-821-5941, Fax: +82-42-823-6781, E-mail: hyyun@cnu.ac.kr

Jung-woo Chae, College of Pharmacy, Chungnam National University, Daejeon 34134, Republic of Korea
Tel: +82-42-821-7328, Fax: +82-42-823-6781, E-mail: jwchae@cnu.ac.kr

#Those of authors contributed equally as the first author, respectively.
*Those of authos contributed equally as the correspondence, respectively.
Received October 12, 2023; Revised December 19, 2023; Accepted December 19, 2023.
This is an Open Access journal distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract
Background: Linezolid has been widely used in the treatment for multidrug-resistant tuberculosis. However, there are limitations to use it such as long treatment, because of related side effects, even adequate treatment period has been needed for remission of multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB). Method: The meta-analysis was performed based on Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) criteria. To choose literatures, systematic literature reviews were conducted with databases of PubMed, Web of Science, and EMBASE. Results: Efficacy and safety of Linezolid were determined by 85% (95% CI=79~89%, p<0.05) in the sputum culture conversion and 55% (95% CI=45~64%, p<0.01) in side effects related to linezolid, respectively. In addition, I2 was estimated by 72%. In the subgroup analysis, efficacy and safety by dose and region were analyzed. In the subgroup analysis, compared with the linezolid dose in groups greater than 600 mg/day and less than 600 mg/day, this study showed 85% (95% CI 79~90%, p>0.05) in 206 patients and 82% (95% CI 73~89%, p<0.05) in 297 patients, respectively. Also, in the subgroup analysis, adverse effects caused by linezolid occurred more than 50% of treated patients. Conclusion: Therapeutic efficacy of linezolid for MDR-TB patients was confirmed regardless of the initial dose of linezolid, especially for sputum culture conversion and it was recommended that the dose of linezolid has been more effective below 600 mg/day. However, it should be necessary to closely monitored for safety issues since serious side effects possibly occurred by administration of long period treatment.
Keywords : Linezolid, meta-analysis, multidrug-resistant tuberculosis (MDR-TB)
Body

세계보건기구(World Health Organization, WHO)에 따르면2020년 한 해 동안 세계적으로 640만명의 결핵환자가 발생하였고. 약 141만명이 결핵으로 사망하였다.1) 결핵에서 특히 문제가 되는 것은 치료제 내성 결핵균에 감염된 약제내성결핵이다. 약제내성결핵은 심한 치료 부작용, 높은 치료 비용 부담, 오랜 치료 기간, 낮은 완치율 등 때문에 세계적으로 공중보건의위기 이슈로 인식되고 있다.2,3,4) 약제내성결핵은 대표적 결핵치료제인 리팜피신과 아이소나이아지드(isoniazid) 모두에 내성을 보이는 결핵균에 감염된 다제내성결핵(Multidrug-resistance tuberculosis, MDR-TB) 과 리팜피신, 아이소나이아지드에 더해 퀴놀론계 치료제, 항결핵주사제 중 한 가지 이상 약제에 내성을 보이는 결핵균에 감염된 광범위내성결핵(Extensively resistance tuberculosis, XDR-TB)으로 나눌 수 있다.5,6,7)

약제내성결핵의 효과적인 치료 처방은 핵심약제와 동반약제의 적절한 조합을 통해 구성된다. 핵심 약제는 살균력과 멸균력이 뛰어난 약제이며, 동반 약제는 이러한 효과가 약하지만 핵심 약제의 작용을 보호하고 내성 선택을 억제하는 역할을 한다. 핵심약제는 처방에 반드시 포함되어야 하고 가능한치료의 전 기간 사용해야 한다. 2021년 WHO 개정 지침에서는 다제내성결핵 치료에 사용되는 항결핵제를 새롭게 분류하였다.8)

약제내성결핵 치료의 핵심 약제인 리네졸리드는 2000년대이후 1차약제에 반응하지 않는 다제내성 결핵, 특히 광범위내성 결핵의 치료에 많이 사용되면서 여러 연구 결과들이 보고되고 있다. 리네졸리드는 소규모 사례 연구, 체계화된 문헌 고찰과 메타분석, 제2상 무작위 대조군 연구를 통해 다제내성결핵 치료에 강력한 효과가 입증되었고 가능한 오랜 기간 최소 6개월 이상 투여하는 것이 치료 성공과 연관되었다고 보고되었다.4,9,10,11,12) 그러나, 리네졸리드의 경우 장기간 복용 시 골수억제, 신경병증, 빈혈, 혈역학적 장애 등과 같은 심각한 부작용이 흔하게 발생하여 충분한 투약기간을 유지하기 어려운 문제점이 보고되었으며, 치료 효과를 최대화하면서 부작용 발생을최소화할 있는 리네졸리드의 적정 용량 설정과 세심한 부작용관리가 치료 성공에 필수적이나 리네졸리드의 적정 용량과 사용 기간은 아직 명확하지 않다.13) 따라서, 본 연구의 목적으로,다제내성결핵 및 광범위내성결핵 환자에게 리네졸리드를 포함한 약물치료를 시행하였을 때 용량에 따른 치료 효능과 이상반응에 대해 최신까지 발표된 문헌을 수집 분석하여 체계적문헌고찰을 통해 근거를 제시하고 메타분석을 통해 리네졸리드의 효능과 안전성을 평가하였다. 효능의 경우 객담 균음전(sputum culture conversion) 여부와 치료성공(treatment success)로 평가하였고, 안전성의 경우 이상반응의 발생 여부로 평가하였다. 객담 균음전이란, 치료효과 판정 시 사용되는방법으로, 객담 도말 및 배양 검사를 시행하여 균 배양 여부를판정하는 것이다. 치료성공의 경우 국제보건기구(WHO)의 기준을 따르고 있으며, 감수성 결핵과 다제내성결핵에 따라 완치 기준이 다르다.1)

연구 방법

본 체계적 문헌고찰 및 메타분석은 Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA)의 체크리스트를 바탕으로 수행되었다(Supplementary Fig.S-7).

핵심질문 문헌선정 및 배제기준

체계적 문헌고찰을 수행하기 위해서 다음과 같이 연구목적에 맞는 핵심질문(key question)을 설정하였다.

대상자(patients)는 다제내성 및 광범위내성결핵환자이며중재약물(intervention)은 리네졸리드로 설정하였다. 비교(comparator)는 리네졸리드 용량으로 설정하였고 결과변수(outcome)로 균음전, 치료성공, 이상반응을 살펴보았다. 연구추적 관찰 기간은 한 달 이상으로 하였다. 연구설계(study design)는 무작위배정 임상시험(randomized controlled trial, RCT), 비무작위배정 임상시험(non-randomized controlled trial, non- RCT), 관찰 연구(observational study), 코호트 연구(cohort study) 등 별도의 제한을 두지 않았으며, 영어 및 한국어로 된 연구만을 선정하였다. 배제 기준으로는 원문 이용이불가능한 연구, 동물실험연구, 메타분석 논문, 5명 이하의 샘플사이즈로 하였고 중복 논문은 제거하였다.

문헌검색

연구분석에 필요한 자료검색은 세 가지 문헌 데이터베이스(PubMed, Web of Science, EMBASE)에서 대규모 검색을 다음과 같은 용어(‘linezolid’, ‘multidrug resistant tuberculosis’, ‘extensively drug resistant tuberculosis’, ‘efficacy’ and ‘toxicity’)를 가지고 진행하였다. 또한 구글(google) 검색에서는 ‘linezolid’를 입력하여 2000년 이후부터 2023년 8월까지 출판된 문헌 속 참고문헌을 연구 분석하여 적합한 문헌을 포함시켰다.

자료 추출 및 문헌의 질 평가

두 명의 연구자가 독립적으로 선정된 문헌에서 자료를 분석하여 아래(연구정보(저자, 출판 년도), 연구 방법(설계, 수행기간) 연구 대상(국가, 환자의 수, 진단기준, 나이), 비교중재(약물용량, 부작용), 중재결과, 결과(치료효과, 안정성)등 메타 분석에 필요한 자료)와 같은 자료를 추출, 요약 및 정리를 하였다.두 연구자의 분석이 일치하지 않을 경우 논의를 통해 결정하였다.

본 연구의 자료 유형은 이분형 자료로, 치료 효과는 객담 균음전(sputum culture conversion)된 환자, 치료 성공(treatment success)환자로 평가하였고, 배양 검사에서 1회 이상 음성이나온 경우 객담 균음전 자료에 포함하였고 치료 성공의 판정여부는 WHO 보고서를 기준으로 하였다.1) 안전성은 부작용발생(gastrointestinal, hematological, neurological adverse effect)의 유무로 평가되었다. 문헌의 질 평가를 위해 연구특성을 개별적으로 평가하는 항목별 접근법을 이용하여 연구내용에 알맞은 아래와 같은 평가항목(약제감수성검사, Drug Susceptibility Testing, DST)를 바탕으로 한 개인적인 치료 유무, 리네졸리드용량 표시, IRB승인 여부, WHO에서 정의한 치료성공 적용 유무를 정하였다. 또한, 문헌의 비뚤림 위험(Risk of Bias)을 평가하기 위해 Newcastle-Ottawa scale (NOS)를 사용하였다. (Supplementary Fig S-6)

자료 분석 방법

본 연구의 종합적 효과크기는 이질성 검정(test of heterogeneity)후 proportion을 평가하였다. 이질성이 중간 이상일 경우, 랜덤효과모형(random effect model)으로 종합적 효과크기를 판단하였으며 forest plot을 통하여 효과크기를 시각적으로 판단하였다. 이질성 검정의 경우 I2 (I squared)를 통해 확인하였으며, I2 값이 25%보다 작을 경우 통계적 이질성이 작은 것으로, 25%~75%일 경우 중간 정도의 이질성, 75%보다 클 경우 이질성이 큰 것으로 평가하였다. 또한, 이질성이 있는 것으로 확인된 경우 이질성의 요인을 확인하기 위해 하위그룹분석을 실시하였다. 하위그룹분석의 기준으로는 용량별 효능과 안전성,문화권별 효능과 안전성, 용량에 따른 부작용 그룹별 안전성이 고려되었다. 용량의 경우 600 mg/day 초과와 600 mg/day이하 용량으로 그룹화 하였다. 문화권별 효능과 안정성에서는Europe, Asia, America, Africa로 그룹화 하였으며, 마지막으로, 부작용 그룹별 안전성의 경우에는 혈역학적(hematological)부작용, 위장관계(gastrointestinal) 부작용, 신경계(neurological)의 부작용 그룹으로 나누어 초기용량에 따른 안전성을 분석하였다. 연구 결과에 해당하는 요약 통계량은 proportion을 사용했고, 분석에 활용한 소프트웨어는 R (4.2.3)을 사용했으며 R library 중 ‘meta’, ‘metafor’, ‘metasens’, ‘readxl’, ‘dplyr’, ‘DescTools’를 사용했다.

연구 결과

문헌 선정 결과

검색 전략에 의해 2023년 8월까지 발표된 439건의 논문을찾아 1차로 초록 검토하여 43건의 논문 선정하였다. 선정된 논문들을 다시 선정 및 배제 기준에 의거하여 2차 검토 후 최종24건의 논문을 선정하였다(Fig. 1).

Fig. 1. Study selection flow chart

연구의 일반적 특성

총 558명의 환자가 리네졸리드를 투여 받았으며 광범위내성결핵 환자는 270명으로 48%를 차지하고 있었다. 모든 환자들은 리네졸리드를 투여 받기 전에 약제감수성검사를 통해 다른 항결핵약제들과 함께 300 mg/day~1200 mg/day의 리네졸리드를 투여 받았으며 치료기간은 1~36개월로 다양하였다(Table 1).

Characteristics of studies

Study name(Year) Country of study Study design No. of Linezolid Study duration No. of patients LZD dosage Duration of LZD treatment
Jesu's Fortún et al. 16) (2005) Spain Retrospective case series 5 1994-2004 0 600mg bid Range=4-24 months / Mean=12 months / Median=12 months
Bent Von der Lippe et al. 33) (2006) Norway Retrospective case series 10 1998-2002 1 600mg bid Range=2-10 months / Median=4.25 months
I-Nae Park et al. 17) (2006) South Korea Prospective non-randomized case series 8 2003-2006 5 600mg daily / 600mg bid Range=3-18 months / Median=9 months / Mean=11 months
Rany Condos et al. 15) (2008) USA Prospective phase 1 clinical trial 7 2000-2007 7 600mg bid / 600mg daily Range=9-26 months
G. B. Migliori et al. 31) (2009) Belarus, Germany, Italy, Switzerland Retrospective nonrandomized unblinded observational study 85 2001-2007 10 600mg daily / 600mg bid Mean=7 months / Median=3 months
Hae-Seong Nam et al. 32) (2009) South Korea Retrospective case series 11 NR 4 600mg daily / 300mg bid Range=3-24 months / Mean=7 months / Median=5 months
Won-Jung Koh et al. 41] )(2009) South Korea Retrospective case study 24 2007-2008 24 300mg daily Median=289 days, IQR=233-405 days / Median=104 days, IQR=26-145 days
G. F. Schecter et al. 20) (2010) USA Retrospective case series 30 2003-2007 3 600mg daily Range=1-36 months / Mean=19 months / Median=22 months
Holly A. Anger et al. 14) (2010) USA Retrospective case series 16 2000-2006 10 600mg bid / 400mg bid / 600mg daily Mean=15 / Median=16 / Range=1-29 months
Z, F, Udwadia et al. 42) (2010) India Prospective case study 78 2004-2007 18 600mg daily Median=20.6 months
M. Villar et al. 38) (2011) Portugal Prospective case series 16 2004-2009 12 600mg daily / 1200mg daily Median=375 days
Shen-Jie Tang et al. 39) (2011) China Prospective case series 14 2009-2010 14 600mg bid / 600mg daily Range=2-11 months / Mean=6.5 months
Eduardo Abbate et al. 28) (2012) Argentina Retrospective study 17 2002-2008 17 600mg bid >12 months after cc
Chang-Min Lee 18) (2012) South Korea Retrospective study 24 2011-2012 9 600mg daily / 300mg daily Range=101-524 days
S. De Lorenzo et al. 23) (2012) Italy Retrospective study 12 2009-2010 4 600mg bid / 600mg daily / 450mg bid Range=37-100 months / Median=63.5 days
H-B. Xu et al. 27) (2012) China Retrospective case series 18 2007-2010 15 600mg bid / 900mg daily Range=1.5-10 months / Median=6 months
Myung sun Lee et al. 36) (2012) South Korea Phase 2a randomized two-group study 39 2008-2011 39 600mg daily 22 months
R. Singla et al. 37) (2012) India Prospective case series 29 2006-2011 16 600mg bid / 600mg daily Median=30 days
Won-Jung Koh et al. 30) (2012) South Korea Retrospective case series 51 2007-2009 26 300mg daily Median=413 days / IQR=237-622 days
Alena Tse-Chang et al. 40) (2013) Canada Retrospective case study 13 2000-2011 NR 600mg daily Range=1.4-22 months / Mean=8.3 months
Chaiyos Roongruangptayakul et al. 19) (2013) Thailand Retrospective case series 24 2009-2012 7 600mg daily / 300mg daily Range=11-21.5 months / Mean=18.7 months
L. Zhang et al. 34) (2014) China Retrospective 15 2012-2013 15 600mg daily Range=1-5 months
Shen-jie Tang et al. 35) (2014) China Prospective multicenter randomized controlled study 33 2009-2011 33 1200mg daily / 300-600mg daily Range=2-24 months
Yu Liu et al. 21) (2015) China Retrospective case series 16 2011-2013 16 600mg daily Range=3-21 months / Mean=9.53 months
Lina Yi et al. 29) (2016) Japan Retrospective study 26 2009-2015 7 1200mg daily / 600mg daily Range=210-330 days
Farouq Muhammed Dayyab et al. 24) (2021) Nigeria Prospective cohort study 39 2018-2019 0 600mg daily 10 months

XDR-TB: Extensively resistance tuberculosis, LZD: Linezolid, bid: Two times a day, cc: Chief complaint, IQR: Inter Quatile Range, No. of Linezolid: Number of patients exposed to Linezolid, No. of patients: Number of XDR-TB patients



리네졸리드의 효능

본 연구에서는 객담 균음전(sputum culture conversion)과치료성공률(treatment success)로 리네졸리드 효능을 메타 분석하였으며, 각 연구의 비율(proportion)을 비교할 때 이질성(heterogeneity)을 기반하여 랜덤 효과 모형(random effect model)이 선택되었다. 객담 균음전의 합동비율(pooled proportion)은 85% (95% Confidence Interval (CI) 79~89%, p<0.05)이고I2는 41% 였다. 8개의 논문에서는 환자들이 모두 균음전에 성공하였다.14,15,16,17,18,19,20,21) (Fig. 2)

Fig. 2. Forest plot of culture conversion for individual and pooled data

치료성공률을 보면 24건의 논문에서 270명이 치료에 성공하였고 합동비율(pooled proportion)은 52% (95% CI 42~ 63%, p<0.01)이고 I2는 73% 이다(Fig. 3).

Fig. 3. Forest plot of treatment success for individual and pooled data

하위그룹분석을 위해 리네졸리드용량을 600 mg/day 초과그룹과 600 mg/day 이하 그룹로 나누어 객담 균음전과 치료 성공률의 합동비율을 비교해보았다. 600 mg/day 초과 그룹에서의 객담 균음전 합동비율(pooled proportion)은 85% (95%CI=79-90%, p=0.89)이고 I2는 0%이며 600 mg/day 이하 그룹의 객담 균음전 합동비율(pooled proportion)은 82% (95%CI=73-89%, p=0.02)이고 I2는 50%로 두 그룹 간에 유의한 차이는 없었다(p=0.56). 또한, 600 mg/day 초과 그룹에서의 치료성공률의 합동비율(pooled proportion)은 57% (95% CI=47-66%, p=0.05)이고 I2는 46%이며 600 mg/day 이하 그룹의treatment success 합동비율(pooled proportion)은 55% (95%CI=40-70%, p<0.01)이고 I2는 74%로 두 그룹 간에 유의한 차이는 없었다(p=0.83). 위 결과로 미루어 볼 때, 용량에 관계없이 높은 균음전 성공과 치료성공률을 확인할 수 있었다(Supplementary Fig. S-1, S-2).

리네졸리드 안전성

모든 논문에서 골수 억제, 신경병증, 빈혈, 혈역학적 장애 등리네졸리드와 관련된 부작용이 발생하였고 부작용에 대한 합동비율(pooled proportion)은 55% (95% CI 45~64%, p<0.01)이고 I2는 72%였다. 오직 한 건의 논문 Holly A. Anger et al.,에서만 100% 부작용이 발생하였다(Fig. 4).14)

Fig. 4. Forest plot of adverse effect for individual and pooled data

안전성에 대한 메타분석 결과 이질성이 높아 하위그룹 분석을 진행하였다. 우선, 용량에 따른 부작용 합동비율(pooled proportion)을 분석하였다. 초기용량에 따라 600 mg/day 초과그룹과 이하 그룹으로 나누었으며, 결과를 보면 600 mg/day초과 그룹에서의 부작용 합동비율(pooled proportion)은 64% (95% CI=49-77%, p<0.01)이고 I2는 61%이며 600 mg/day 이하 그룹의 부작용 합동비율(pooled proportion)은 47% (95%CI=32-63%, p<0.01)이고 I2는 78%로 높은 용량에서 더 많은부작용이 발생하였다(p=0.12) (Supplementary Fig. S-3). 추가적인 하위그룹분석으로 부작용을 크게 혈액관련(hematological) 부작용, 위장관(gastrointestinal)부작용, 신경(neurological) 부작용 그룹으로 나누고 리네졸리드 용량에 따른 부작용 발생비율을 분석하였다.

혈액학의(hematological)부작용 합동비율(pooled proportion)은38% (95% CI=28-48%, p<0.01)이고 I2는 69%, 위장의 (gastointestinal)부작용 합동비율(pooled proportion)은 12%(95% CI=6-22%, p<0.01)이고 I2는 75%, 그리고 신경의(neurological)부작용 합동비율(pooled proportion)은 35%(95% CI=25-46%, p<0.01)이고 I2는 71%로 나타났다(Fig. 6).

Fig. 6. Forest plot of adverse effect groups for pooled data

600 mg/day 초과 그룹의 혈액학의(hematological)부작용 합동비율(pooled proportion)은 49% (95% CI=34-64%, p<0.01)이고 I2는 65%, 위장의(gastointestinal)부작용 합동비율(pooled proportion)은 16% (95% CI=5-42%, p<0.01)이고 I2는85%, 그리고 신경의(neurological)부작용 합동비율(pooled proportion)은 39% (95% CI=27-53%, p=0.08)이고 I2는 43%이다. 600 mg/day 이하 그룹의 혈액학의(hematological)부작용 합동비율(pooled proportion)은 28% (95% CI=16-44%, p<0.01)이고 I2는 68%, 위장의(gastointestinal)부작용 합동비율(pooled proportion)은 8% (95% CI=4-16%, p=0.31)이고 I2는 17%, 그리고 신경의(neurological)부작용 합동비율(pooled proportion)은 31% (95% CI=13-57%, p<0.01)이고 I2는 85%이다(Supplementary Fig. S-4).

추가적인 하위그룹 분석

문화권별 효능과 안전성 아프리카에 해당하는 논문이 1건밖에 존재하지 않지만 문화권별 효능과 안전성을 비교해보기위해 하위그룹으로 분석해보았다.

객담 균음전의 합동비율(pooled proportion)은 유럽, 아시아,아메리카 순으로 각각 86% (95% CI=79~91%, p>0.05), 84%(95% CI=78~89%, p>0.05), 90% (95% CI=69~97%, p>0.05)이고 I2는 0, 34, 59%이다. 아프리카는 64% (95% CI=47~79%)로 아메리카에서 가장 높은 균음전을 보였다.

치료성공률 합동비율(pooled proportion)은 유럽, 아시아, 아메리카 순으로 각각 52% (95% CI=23~80%, p<0.05), 50%(95% CI=38~63%, p<0.01), 70% (95% CI=59~79%, p>0.05)이고 I2는 67, 72, 0%이다. 아프리카는 13% (95% CI=4-27%)로 가장 낮은 치료성공률을 보이지만 논문이 1건 밖에 없어 판단하기 어렵고 아시아가 낮은 치료성공률을 보였다.

부작용 합동비율(pooled proportion)은 유럽, 아시아, 아메리카 순으로 각각 44% (95% CI=26~63%, p>0.05), 56% (95%CI=42~69%, p<0.01), 61% (95% CI=35~82%, p<0.01)이고I2는 54, 77, 71%이다. 아프리카는 67% (95% CI=45-64%)로유럽에서 가장 낮은 부작용 비율이 나타났다(Supplementary Fig. S-5).

비뚤림 위험성 평가

비뚤림 위험성(Risk of Bias)를 평가하기 위하여 Newcastle-Ottawa Scale (NOS)를 활용하였다. Case-control study는 총 2건이며, cohort study는 24건이었다. 대부분의 문헌에서Quality power가 좋음으로 나타났으며, Hae-seong Nam et al. (2009) 논문에서는 Fair이 나타났다.32)

출판 편향성 확인

메타분석 결과의 출판 오류를 확인하기 위해 funnel plot 사용하였고 대칭선을 기준으로 오류의 여부를 시각적으로 판단하였다(Fig. 5). 출판 편향성 여부를 판단하기 위해 Egger’s regression을 진행했다. 객담균음전, 치료성공률, 부작용에서전반적으로 대칭성이 확인되어 출판 편향성이 없음을 확인하였다(p>0.05). 또한, 부작용에 대한 하위그룹분석에서 혈액 관련 부작용에서도 출판 편향성이 없음을 확인하였다(p>0.05).하지만, 부작용에 대한 하위그룹분석에서 신경 관련 부작용과위장관 부작용에서는 출판 편향성이 확인되었다(p<0.05).

Fig. 5. Funnel plots of publication bias for the outcomes evaluated (A. culture conversion; B. treatment success; C. adverse effect; D. hematological adverse effect; E. gastointestinal adverse effect; F. neurological adverse effect)
고 찰

본 연구에서의 체계적인 문헌 고찰 및 메타분석은 이전의발표된 종설논문들과는 다르게 용량별 하위그룹 분석을 추가하여 그룹별 리네졸리드의 효능과 안전성을 확인하고자 하였다. 용량별 하위그룹 분석에서, 초기 연구에서는 용량 그룹을300, 600, 1200 mg으로 나눠서 진행했을 때 동일한 경향성을확인하였으나, 하위그룹의 균질성 및 통계적 유의성을 고려해보았을 때 600 mg 이하 및 초과 그룹으로 재그룹화가 필요했다. 추가적으로, 아프리카에서 연구되어진 최신 논문 Farouq Muhammad Dayyab et al.을 포함시켜 문화권에 따른 분석도추가적으로 진행하고자 하였다. 22, 23, 24) 24건의 논문 중 8건이전향적 연구(prospective study)논문이며 558명의 다제내성 및광범위내성결핵 환자 중 초기 용량이 1200mg/day인 환자 202명, 600mg/day인 환자 236명, 그리고 300mg/day인 환자 60명과 그 외의 용량인 환자들로 구성되었다.

본 연구에서의 객담 균음전 합동비율은 85%로, 이전 종설논문 Agyeman A A et al. (2016)와 Z. Lifan et al. (2019)는 각각88.45% 및 93.2%으로 Agyeman A A et al. (2016) 논문과는유사한 결과 양상을 보였다.22,25)

치료성공률은 높은 객담 균음전 성공률에 비해 52% (95%CI 42~63%, I2=73%)로 상당히 낮은 것을 확인할 수 있다. 이전의 종설논문 Agyeman A A et al.와 Z. Lifan et al.에서도 각각 77.36% (95% CI 71.4 ~ 82.8%, I2=37.6%), 67.4% (95%CI 57.8~77.0%, I2=62.9%)로 객담 균음전 성공률에 비해 낮았다. 그 이유는 긴 치료기간 동안 부작용이나 재발로 인한 치료중단, 실패가 발생하였기 때문인 것으로 생각되어진다.22,25)

또한, 본 연구에서의 논문들 중 유독 낮은 8%의 치료성공률을 보이는 논문들을 살펴보니 Chang-Min Lee et al. 논문과 S. De Lorenzo et al. 논문의 평균 리네졸리드 투약기간이 1년이되지 않아 follow-up중인 환자가 각각 24명중 10명, 12명중 9명에 해당되어 치료성공률을 판단할 수 없는 경우였다.18,23,26,27)

안전성에 대한 메타분석 결과, 리네졸리드에 의한 부작용은치료 환자의 50% 이상 발생하였고 그 중 혈액관련 부작용이38% (95% CI 28~48%, p<0.01)로 가장 높았다. 이전의 종설논문 Agyeman A A et al.와 Z. Lifan et al.에서는 부작용을 그룹별로 나누지 않았지만 혈액학적 부작용에 해당하는 골수억제(myelosuppression)가 각각 32.93% (95% CI 23.1~43.5%, p<0.0001), 42.5% (95% CI 29.1~56.0%, p<0.001)로 다른 부작용들에 비해 역시 높았다(Fig. 6).22,25)

혈액학적 부작용은 치료를 중단해야 하는 심각한 상황을 만들 수 있기 때문에 고용량의 리네졸리드보다 저용량의 리네졸리드가 장기간의 치료를 요하는 다제내성 및 광범위내성결핵환자들에게 더 적합하다고 판단되어진다.

위장관(gastrointestinal)부작용과 신경의(neurological)부작용도 고용량에서 발생하였지만 용량에 따른 부작용 발생 비율이 유의미하게 차이 나지 않았다.

임상에서 tuberculosis 환자를 대상으로 리네졸리드를 사용하는 경우, 1차 약제가 아니기 때문에 환자의 약력이 통일되지않고 모두 다르다. 또한, Randomized controlled trial (RCT) data 수도 부족하여 통계적인 설득력을 갖기 어렵다. 이를 극복하기 위해 study design에 제한을 두지 않고 많은 논문을pooling하여 data 양을 늘렸다. 한계점으로는 리네졸리드의 초기 용량을 기준으로 치료성공률을 분석하여 치료 도중 용량변화가 발생하였더라도 반영이 되지 않은 점과 하위그룹분석에서 위장관 부작용과 신경학적 부작용에 관하여 출판 편향성이 크게 나타난 점이다.

결 론

본 연구는 다제내성 및 광범위내성결핵 치료에 리네졸리드의 효능과 안전성을 체계적 문헌 고찰과 메타분석을 통해 분석하는 것이다. 그 결과 리네졸리드의 초기 용량이 600 mg/day이하에서, 600 mg/day를 초과하는 용량과 비교했을 때 통계적으로 열등하지 않은 치료 효능을 보였다. 하지만 안전성 측면에서는 심각한 부작용을 초래할 수 있으므로 리네졸리드 용량이 600 mg/day 이하에서 사용이 더 효과적임을 확인하였다.

감사의 말씀

이 연구는 충남대학교 학술연구비, 2022년도 정부(과학기술정보통신부) 재원 정보통신기획평가원(No.RS-2022-00155857,인공지능융합혁신인재양성사업 ( 충남대학교 )), 한국연구재단(No. NRF-2022R1A5A7085156, NRF-2022R1A2C1010929과 RS-2023-00278597)에 의해 지원을 받아 수행된 연구임.

이해상충

저자들은 본 논문의 내용과 관련하여 그 어떠한 이해상충도 없다.

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