세계보건기구(World Health Organization, WHO)에 따르면2020년 한 해 동안 세계적으로 640만명의 결핵환자가 발생하였고. 약 141만명이 결핵으로 사망하였다.1) 결핵에서 특히 문제가 되는 것은 치료제 내성 결핵균에 감염된 약제내성결핵이다. 약제내성결핵은 심한 치료 부작용, 높은 치료 비용 부담, 오랜 치료 기간, 낮은 완치율 등 때문에 세계적으로 공중보건의위기 이슈로 인식되고 있다.2,3,4) 약제내성결핵은 대표적 결핵치료제인 리팜피신과 아이소나이아지드(isoniazid) 모두에 내성을 보이는 결핵균에 감염된 다제내성결핵(Multidrug-resistance tuberculosis, MDR-TB) 과 리팜피신, 아이소나이아지드에 더해 퀴놀론계 치료제, 항결핵주사제 중 한 가지 이상 약제에 내성을 보이는 결핵균에 감염된 광범위내성결핵(Extensively resistance tuberculosis, XDR-TB)으로 나눌 수 있다.5,6,7)
약제내성결핵의 효과적인 치료 처방은 핵심약제와 동반약제의 적절한 조합을 통해 구성된다. 핵심 약제는 살균력과 멸균력이 뛰어난 약제이며, 동반 약제는 이러한 효과가 약하지만 핵심 약제의 작용을 보호하고 내성 선택을 억제하는 역할을 한다. 핵심약제는 처방에 반드시 포함되어야 하고 가능한치료의 전 기간 사용해야 한다. 2021년 WHO 개정 지침에서는 다제내성결핵 치료에 사용되는 항결핵제를 새롭게 분류하였다.8)
약제내성결핵 치료의 핵심 약제인 리네졸리드는 2000년대이후 1차약제에 반응하지 않는 다제내성 결핵, 특히 광범위내성 결핵의 치료에 많이 사용되면서 여러 연구 결과들이 보고되고 있다. 리네졸리드는 소규모 사례 연구, 체계화된 문헌 고찰과 메타분석, 제2상 무작위 대조군 연구를 통해 다제내성결핵 치료에 강력한 효과가 입증되었고 가능한 오랜 기간 최소 6개월 이상 투여하는 것이 치료 성공과 연관되었다고 보고되었다.4,9,10,11,12) 그러나, 리네졸리드의 경우 장기간 복용 시 골수억제, 신경병증, 빈혈, 혈역학적 장애 등과 같은 심각한 부작용이 흔하게 발생하여 충분한 투약기간을 유지하기 어려운 문제점이 보고되었으며, 치료 효과를 최대화하면서 부작용 발생을최소화할 있는 리네졸리드의 적정 용량 설정과 세심한 부작용관리가 치료 성공에 필수적이나 리네졸리드의 적정 용량과 사용 기간은 아직 명확하지 않다.13) 따라서, 본 연구의 목적으로,다제내성결핵 및 광범위내성결핵 환자에게 리네졸리드를 포함한 약물치료를 시행하였을 때 용량에 따른 치료 효능과 이상반응에 대해 최신까지 발표된 문헌을 수집 분석하여 체계적문헌고찰을 통해 근거를 제시하고 메타분석을 통해 리네졸리드의 효능과 안전성을 평가하였다. 효능의 경우 객담 균음전(sputum culture conversion) 여부와 치료성공(treatment success)로 평가하였고, 안전성의 경우 이상반응의 발생 여부로 평가하였다. 객담 균음전이란, 치료효과 판정 시 사용되는방법으로, 객담 도말 및 배양 검사를 시행하여 균 배양 여부를판정하는 것이다. 치료성공의 경우 국제보건기구(WHO)의 기준을 따르고 있으며, 감수성 결핵과 다제내성결핵에 따라 완치 기준이 다르다.1)
본 체계적 문헌고찰 및 메타분석은 Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA)의 체크리스트를 바탕으로 수행되었다(Supplementary Fig.S-7).
체계적 문헌고찰을 수행하기 위해서 다음과 같이 연구목적에 맞는 핵심질문(key question)을 설정하였다.
대상자(patients)는 다제내성 및 광범위내성결핵환자이며중재약물(intervention)은 리네졸리드로 설정하였다. 비교(comparator)는 리네졸리드 용량으로 설정하였고 결과변수(outcome)로 균음전, 치료성공, 이상반응을 살펴보았다. 연구추적 관찰 기간은 한 달 이상으로 하였다. 연구설계(study design)는 무작위배정 임상시험(randomized controlled trial, RCT), 비무작위배정 임상시험(non-randomized controlled trial, non- RCT), 관찰 연구(observational study), 코호트 연구(cohort study) 등 별도의 제한을 두지 않았으며, 영어 및 한국어로 된 연구만을 선정하였다. 배제 기준으로는 원문 이용이불가능한 연구, 동물실험연구, 메타분석 논문, 5명 이하의 샘플사이즈로 하였고 중복 논문은 제거하였다.
연구분석에 필요한 자료검색은 세 가지 문헌 데이터베이스(PubMed, Web of Science, EMBASE)에서 대규모 검색을 다음과 같은 용어(‘linezolid’, ‘multidrug resistant tuberculosis’, ‘extensively drug resistant tuberculosis’, ‘efficacy’ and ‘toxicity’)를 가지고 진행하였다. 또한 구글(google) 검색에서는 ‘linezolid’를 입력하여 2000년 이후부터 2023년 8월까지 출판된 문헌 속 참고문헌을 연구 분석하여 적합한 문헌을 포함시켰다.
두 명의 연구자가 독립적으로 선정된 문헌에서 자료를 분석하여 아래(연구정보(저자, 출판 년도), 연구 방법(설계, 수행기간) 연구 대상(국가, 환자의 수, 진단기준, 나이), 비교중재(약물용량, 부작용), 중재결과, 결과(치료효과, 안정성)등 메타 분석에 필요한 자료)와 같은 자료를 추출, 요약 및 정리를 하였다.두 연구자의 분석이 일치하지 않을 경우 논의를 통해 결정하였다.
본 연구의 자료 유형은 이분형 자료로, 치료 효과는 객담 균음전(sputum culture conversion)된 환자, 치료 성공(treatment success)환자로 평가하였고, 배양 검사에서 1회 이상 음성이나온 경우 객담 균음전 자료에 포함하였고 치료 성공의 판정여부는 WHO 보고서를 기준으로 하였다.1) 안전성은 부작용발생(gastrointestinal, hematological, neurological adverse effect)의 유무로 평가되었다. 문헌의 질 평가를 위해 연구특성을 개별적으로 평가하는 항목별 접근법을 이용하여 연구내용에 알맞은 아래와 같은 평가항목(약제감수성검사, Drug Susceptibility Testing, DST)를 바탕으로 한 개인적인 치료 유무, 리네졸리드용량 표시, IRB승인 여부, WHO에서 정의한 치료성공 적용 유무를 정하였다. 또한, 문헌의 비뚤림 위험(Risk of Bias)을 평가하기 위해 Newcastle-Ottawa scale (NOS)를 사용하였다. (Supplementary Fig S-6)
본 연구의 종합적 효과크기는 이질성 검정(test of heterogeneity)후 proportion을 평가하였다. 이질성이 중간 이상일 경우, 랜덤효과모형(random effect model)으로 종합적 효과크기를 판단하였으며 forest plot을 통하여 효과크기를 시각적으로 판단하였다. 이질성 검정의 경우 I2 (I squared)를 통해 확인하였으며, I2 값이 25%보다 작을 경우 통계적 이질성이 작은 것으로, 25%~75%일 경우 중간 정도의 이질성, 75%보다 클 경우 이질성이 큰 것으로 평가하였다. 또한, 이질성이 있는 것으로 확인된 경우 이질성의 요인을 확인하기 위해 하위그룹분석을 실시하였다. 하위그룹분석의 기준으로는 용량별 효능과 안전성,문화권별 효능과 안전성, 용량에 따른 부작용 그룹별 안전성이 고려되었다. 용량의 경우 600 mg/day 초과와 600 mg/day이하 용량으로 그룹화 하였다. 문화권별 효능과 안정성에서는Europe, Asia, America, Africa로 그룹화 하였으며, 마지막으로, 부작용 그룹별 안전성의 경우에는 혈역학적(hematological)부작용, 위장관계(gastrointestinal) 부작용, 신경계(neurological)의 부작용 그룹으로 나누어 초기용량에 따른 안전성을 분석하였다. 연구 결과에 해당하는 요약 통계량은 proportion을 사용했고, 분석에 활용한 소프트웨어는 R (4.2.3)을 사용했으며 R library 중 ‘meta’, ‘metafor’, ‘metasens’, ‘readxl’, ‘dplyr’, ‘DescTools’를 사용했다.
검색 전략에 의해 2023년 8월까지 발표된 439건의 논문을찾아 1차로 초록 검토하여 43건의 논문 선정하였다. 선정된 논문들을 다시 선정 및 배제 기준에 의거하여 2차 검토 후 최종24건의 논문을 선정하였다(Fig. 1).
총 558명의 환자가 리네졸리드를 투여 받았으며 광범위내성결핵 환자는 270명으로 48%를 차지하고 있었다. 모든 환자들은 리네졸리드를 투여 받기 전에 약제감수성검사를 통해 다른 항결핵약제들과 함께 300 mg/day~1200 mg/day의 리네졸리드를 투여 받았으며 치료기간은 1~36개월로 다양하였다(Table 1).
본 연구에서는 객담 균음전(sputum culture conversion)과치료성공률(treatment success)로 리네졸리드 효능을 메타 분석하였으며, 각 연구의 비율(proportion)을 비교할 때 이질성(heterogeneity)을 기반하여 랜덤 효과 모형(random effect model)이 선택되었다. 객담 균음전의 합동비율(pooled proportion)은 85% (95% Confidence Interval (CI) 79~89%,
치료성공률을 보면 24건의 논문에서 270명이 치료에 성공하였고 합동비율(pooled proportion)은 52% (95% CI 42~ 63%,
하위그룹분석을 위해 리네졸리드용량을 600 mg/day 초과그룹과 600 mg/day 이하 그룹로 나누어 객담 균음전과 치료 성공률의 합동비율을 비교해보았다. 600 mg/day 초과 그룹에서의 객담 균음전 합동비율(pooled proportion)은 85% (95%CI=79-90%,
모든 논문에서 골수 억제, 신경병증, 빈혈, 혈역학적 장애 등리네졸리드와 관련된 부작용이 발생하였고 부작용에 대한 합동비율(pooled proportion)은 55% (95% CI 45~64%,
안전성에 대한 메타분석 결과 이질성이 높아 하위그룹 분석을 진행하였다. 우선, 용량에 따른 부작용 합동비율(pooled proportion)을 분석하였다. 초기용량에 따라 600 mg/day 초과그룹과 이하 그룹으로 나누었으며, 결과를 보면 600 mg/day초과 그룹에서의 부작용 합동비율(pooled proportion)은 64% (95% CI=49-77%,
혈액학의(hematological)부작용 합동비율(pooled proportion)은38% (95% CI=28-48%,
600 mg/day 초과 그룹의 혈액학의(hematological)부작용 합동비율(pooled proportion)은 49% (95% CI=34-64%,
문화권별 효능과 안전성 아프리카에 해당하는 논문이 1건밖에 존재하지 않지만 문화권별 효능과 안전성을 비교해보기위해 하위그룹으로 분석해보았다.
객담 균음전의 합동비율(pooled proportion)은 유럽, 아시아,아메리카 순으로 각각 86% (95% CI=79~91%,
치료성공률 합동비율(pooled proportion)은 유럽, 아시아, 아메리카 순으로 각각 52% (95% CI=23~80%,
부작용 합동비율(pooled proportion)은 유럽, 아시아, 아메리카 순으로 각각 44% (95% CI=26~63%,
비뚤림 위험성(Risk of Bias)를 평가하기 위하여 Newcastle-Ottawa Scale (NOS)를 활용하였다. Case-control study는 총 2건이며, cohort study는 24건이었다. 대부분의 문헌에서Quality power가 좋음으로 나타났으며, Hae-seong Nam et al. (2009) 논문에서는 Fair이 나타났다.32)
메타분석 결과의 출판 오류를 확인하기 위해 funnel plot 사용하였고 대칭선을 기준으로 오류의 여부를 시각적으로 판단하였다(Fig. 5). 출판 편향성 여부를 판단하기 위해 Egger’s regression을 진행했다. 객담균음전, 치료성공률, 부작용에서전반적으로 대칭성이 확인되어 출판 편향성이 없음을 확인하였다(
본 연구에서의 체계적인 문헌 고찰 및 메타분석은 이전의발표된 종설논문들과는 다르게 용량별 하위그룹 분석을 추가하여 그룹별 리네졸리드의 효능과 안전성을 확인하고자 하였다. 용량별 하위그룹 분석에서, 초기 연구에서는 용량 그룹을300, 600, 1200 mg으로 나눠서 진행했을 때 동일한 경향성을확인하였으나, 하위그룹의 균질성 및 통계적 유의성을 고려해보았을 때 600 mg 이하 및 초과 그룹으로 재그룹화가 필요했다. 추가적으로, 아프리카에서 연구되어진 최신 논문 Farouq Muhammad Dayyab
본 연구에서의 객담 균음전 합동비율은 85%로, 이전 종설논문 Agyeman A A
치료성공률은 높은 객담 균음전 성공률에 비해 52% (95%CI 42~63%, I2=73%)로 상당히 낮은 것을 확인할 수 있다. 이전의 종설논문 Agyeman A A
또한, 본 연구에서의 논문들 중 유독 낮은 8%의 치료성공률을 보이는 논문들을 살펴보니 Chang-Min Lee
안전성에 대한 메타분석 결과, 리네졸리드에 의한 부작용은치료 환자의 50% 이상 발생하였고 그 중 혈액관련 부작용이38% (95% CI 28~48%,
혈액학적 부작용은 치료를 중단해야 하는 심각한 상황을 만들 수 있기 때문에 고용량의 리네졸리드보다 저용량의 리네졸리드가 장기간의 치료를 요하는 다제내성 및 광범위내성결핵환자들에게 더 적합하다고 판단되어진다.
위장관(gastrointestinal)부작용과 신경의(neurological)부작용도 고용량에서 발생하였지만 용량에 따른 부작용 발생 비율이 유의미하게 차이 나지 않았다.
임상에서 tuberculosis 환자를 대상으로 리네졸리드를 사용하는 경우, 1차 약제가 아니기 때문에 환자의 약력이 통일되지않고 모두 다르다. 또한, Randomized controlled trial (RCT) data 수도 부족하여 통계적인 설득력을 갖기 어렵다. 이를 극복하기 위해 study design에 제한을 두지 않고 많은 논문을pooling하여 data 양을 늘렸다. 한계점으로는 리네졸리드의 초기 용량을 기준으로 치료성공률을 분석하여 치료 도중 용량변화가 발생하였더라도 반영이 되지 않은 점과 하위그룹분석에서 위장관 부작용과 신경학적 부작용에 관하여 출판 편향성이 크게 나타난 점이다.
본 연구는 다제내성 및 광범위내성결핵 치료에 리네졸리드의 효능과 안전성을 체계적 문헌 고찰과 메타분석을 통해 분석하는 것이다. 그 결과 리네졸리드의 초기 용량이 600 mg/day이하에서, 600 mg/day를 초과하는 용량과 비교했을 때 통계적으로 열등하지 않은 치료 효능을 보였다. 하지만 안전성 측면에서는 심각한 부작용을 초래할 수 있으므로 리네졸리드 용량이 600 mg/day 이하에서 사용이 더 효과적임을 확인하였다.
이 연구는 충남대학교 학술연구비, 2022년도 정부(과학기술정보통신부) 재원 정보통신기획평가원(No.RS-2022-00155857,인공지능융합혁신인재양성사업 ( 충남대학교 )), 한국연구재단(No. NRF-2022R1A5A7085156, NRF-2022R1A2C1010929과 RS-2023-00278597)에 의해 지원을 받아 수행된 연구임.
저자들은 본 논문의 내용과 관련하여 그 어떠한 이해상충도 없다.