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Effectiveness and Safety Verification of Brinzolamide Combination Therapy on Primary Open-angle Glaucoma or Ocular Hypertension: A Systematic Review and Meta-analysis Study
Korean J Clin Pharm 2021;31(3):205-215
Published online September 30, 2021
© 2021 Korean College of Clinical Pharmacy.

Jin A Kim1,2 and Heeyoung Lee3*

1College of Pharmacy, Chungbuk National University, Cheongju-si 28160, Republic of Korea
2Advanced Drug Quality Division, National Institute of Food and Drug Safety Evaluation, Cheongju-si 28159, Republic of Korea
3Department of Clinical Medicinal Sciences, Konyang University, Nonsan 32992, Republic of Korea
Correspondence to: *Heeyoung Lee, Department of Clinical Medicinal Sciences, Konyang University, Nonsan, 32992, Republic of Korea
Tel: +82-41-730-5685, Fax: +82-41-730-5349, E-mail: pharmdlee1@konyang.ac.kr
Received July 22, 2021; Revised September 13, 2021; Accepted September 13, 2021.
Abstract
Background: The treatment of primary open-angle glaucoma (POAG) or ocular hypertension (OHT) for intraocular pressure (IOP) reduction is recommended to proceed with the use of the compound. Therefore, this study aimed to evaluate the efficacy and safety of brinzolamide combination therapy on POAG and OHT following the subgroup analysis among types of brinzolamide combined medications. Methods: By June 2019, PubMed, EMBASE and Cochrane Library were searched to find a study that met our inclusion criteria. Based on randomized control trials (RCTs), we collected studies that tested the brinzolamide combination therapy in POAG and OHT patients, and analyzed the literature identified by the results of the study on IOP reduction and adverse reactions. Results: A total of 13 literature was collected to conduct an analysis including 2,197 patients. The intervention included brinzolamide combination therapies, combined with timolol, brimonidine, PGA or combined with both brimonidine and PGA. The analysis showed significant decreasing tendency for values at morning and end treatment per day in the use of brinzolamide combination therapy in the absolute IOP change (mean difference (MD) −1.41; 95% CI −1.92, −0.90; p<0.001 vs. MD −1.46; 95% CI −2.03, −0.89; p<0.00001, respectively). We could see higher adverse reactions in the brinzolamide combination group using intervention (odds ratio 1.43; 95% CI 1.20, 1.71; p<0.0001). Conclusion: Regarding IOP reduction in POAG and OHT patients, brinzolamide combination therapy is more effective but less safe than control treatment, which diverse among types of combined medications. Thus, more individualized therapy should be applied in real-world practice.
Keywords : Brinzolamide, glaucoma, ocular hypertension
연구 방법

전 세계적으로 백내장에 이어1) 두 번째 주요 실명의 원인인녹내장은 되돌릴 수 없는 실명의 후천성 질환이며, 시신경병증과 안압(intraocular pressure, IOP) 상승이 특징이다.2) 특히,개방각 녹내장(primary open-angle glaucoma, POAG)의 경우2020년까지 7,600만 명, 2040년까지 11,180만 명의 시력을 위협할 수 있는 것으로 예측되는 대표적인 질환에 해당한다.3) 녹내장의 경우 대부분 무증상이지만, 시력저하 증상이 나타나면 망막 신경절 세포가 100만 개 가까이 상실되어 결국 실명에이르는 질환에 해당되므로 녹내장의 조기 진단과 치료는 매우중요하다.4,5)

고안압증(Ocular hypertension, OHT)은 안압이 정상 범위인21 mmHg보다 높은 경우로 녹내장성 시신경 손상이나 시야 검사상 시야 장애가 발견되지 않는 경우를 의미하며,6) 시신경이 손상되고 시야가 좁아지며 방수 배출구가 열려 있다고 하여 개방각 녹내장이라고 한다.5) 녹내장과 고안압증의 보편적이고 효과적인 치료 약물로는 carbonic anhydrase inhibitors (CAIs), β-차단제, α2-adrenergic agonists 및 prostaglandin analogues (PGAs)와 같은 안압 강하제가 있다.7,8) 이러한 약물은 방수 생성을 억제하거나 방수 생성을 촉진시켜 안압을 감소시킨다.9,10) 그 중 CAIs인 brinzolamide는 carbonic anhydrase inhibitors II (CA-II)의 고도로 구체적이고 가역적이며 비경쟁적인 억제제이다.11) 인체조직에서 최소 7가지 다른 carbonic anhydrase (CA) 동위원소가 확인되었으며, CA-II는 주로 적혈구, 신장, 췌장, 눈, 중추신경계 및 폐에서 발견된다.11) CA 동종효소 중 brinzolamide가 CA-II에 대하여 친화력 및 억제 효력이 가장 높으며, bonding affinity constant (Ki)는 0.13 nmol/L, 50% maximum inhibitory concentration (IC50)는 3.19 nmol/L이다.12) Brinzolamide의 Ki와 IC50은 각각 CA-I보다 246배, 428배 높다.12) 눈에서 CA-II는 담도 과정, 각막 내피 및 색소상피에서 발현되며,11) 담도 상피에서 CA-II의 억제는 중탄산염 이온 형성과 후안방(posterior chamber)의 분비를 감소시키고, 이후 담도 상피를 통한 나트륨 및 유체 운반을 감소시킨다.13)이로 인해 방수 생성이 억제되고 안압이 감소된다.11) 상승된안압을 낮추어 시신경 손상과 시야가 떨어지는 것을 늦추는 것이 현재 녹내장 진행 예방에 효과적인 치료법으로 알려져 있다.14) 그러나, 단일요법은 안압 조절 능력이 부족할 수 있으므로,안압을 조절하지 못하는 환자에 대해 brinzolamide, dorzolamide, brimonidine, timolol과 결합된 latanoprost 및 travoprost와 같은 다른 치료법이 결합되어야 한다.15-17)

현재 개방각 녹내장 혹은 고안압증의 안압 감소에 대한 치료 지침은 첫번째 치료로서 timolol 혹은 latanoprost를 명시하며, 그 후 복합제 사용을 진행하도록 권면하고 있다.18,19) Liu et al.20)의 연구는 PGA에 대한 보조요법으로서 brinzolamide가 안압을 유의하게 감소시켰으며, Cheng et al.15)의 연구에서도 PGA에 추가된 timolol과 brinzolamide의 안압 감소 효과를나타냈다. 이는 안압을 적절하게 조절하지 못하는 녹내장 또는고안압증 환자를 치료할 때, brinzolamide를 PGA 또는 β-차단제에 추가함으로서 안압을 더욱 낮출 수 있음을 보여줬다.15,20)최근 안압 감소에 대한 단일요법의 효과적 측면이 부정되고있으며, 복합제 사용에 대한 효과적인 측면이 여러 연구(메타연구 포함)에 의해 지지되고 있다.21-23) 그러나 기존에 다빈도로 사용된 timolol 등과는 달리 brinzolamide 복합제에 대한메타연구가 많이 진행된 바가 없어 brinzolamide와 기존 녹내장 치료에 사용되는 안약과의 복합제 사용에 대한 메타연구가필요한 실정이다. 최근, Liu et al.20) 연구진이 brinzolamide를PGA 또는 β-차단제와 결합하였을 때 안압 감소와 관련한 메타연구 결과가 보고된 바 있으나, brinzolamide와 병용된 약물의 종류에 따른 검증은 이루어지지 않아 그에 따른 통계적 분석을 통한 추가적인 연구가 필요한 상황이다. 따라서, 본 연구에서는 고안압증과 개방각 녹내장으로 진단받은 환자를 통해brinzolamide 복합제의 병용 약물, 즉 brimonidine, PGA, β-차단제 등에 따른 control therapy를 비교하여, 안압 감소 효과와이상사례(adverse event, AE)에 대한 안전성을 체계적 문헌 고찰 및 메타분석을 통하여 실시하고자 한다.

연구 결과

본 연구는 Preferred Reporting Items of Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA) 가이드라인에 따라 수행되었다.24)

문헌 검색

우리는 2019년 6월 30일까지 출판된 PubMed, EMBASE 및Cochrane Library 데이터베이스를 체계적으로 검색하였다. “brinzolamide”, “glaucoma”, “ocular hypertension” 등의 용어를 사용하였다. 이 용어들은 각 데이터베이스의 관련 규칙을 준수하도록 조정하였다. 두 명의 독립된 검토자(JA와 HY)가 검색된 모든 인용문의 제목과 개요를 선별하고, 그 뒤에 가능성이 있는 연구를 전문으로 조사했다. 그리고 의견 차이는논의를 통하여 해결하였다.

문헌 선택

Randomized controlled trial (RCT)가 다음 기준을 충족하는환자를 포함하는 경우 최종 문헌 분석에 사용되었다: 1) 만 18세 이상의 환자, 2) 개방각 녹내장 또는 고안압증으로 진단을받은 환자, 3) 단일 치료법에 의해 안압이 적절하게 조절되지않는 환자(PGA: 안압 ≥18 mmHg, β-차단제: 안압 ≥20 mmHg)또는 약물이 투여되지 않은 환자 중 안압이 20 mmHg 이상인환자.

제외 기준은 다음과 같다: 1) 영어 또는 한국어로 되지 않은논문, 2) 참여인원이 10명 이하인 연구, 3) 단일요법 사용 연구, 4) full-text를 사용하지 않은 논문.

데이터 추출은 포함 기준에 따라 두 명의 독립된 검토자(JA와 HY)에 의해 시행되었다. 논문에서 수집된 최종 데이터는환자군, 중재법, 비교군, 국가명, 총 대상자 수, 결과변수를 포함하였으며, 결과변수로는 기준으로부터의 안압 변화(안압 감소 절대값)를 포함하였다. 안압 측정 기준 시간은 하루를 기준으로 아침(morning treatment per day)과 최종 측정 시간(end of treatment per day)으로 구분하였으며 end of treatment가 진행된 시점과 기준선 시점의 안압 차이를 안압 변화 절대값 계산의 기준 시점으로 선정하였다.

비뚤림 평가

본 연구의 risk of bias 평가는 Cochrane risk-of-bias 도구를사용하였으며 평가를 위한 중점 점검 사항에는 randomization, allocation concealment, blinding, intent-to-treat (ITT) analysis, 및 description of losses to follow-up에 대한 사항이포함되었다.25)

자료의 통합 및 분석

유효성 분석을 위한 안압 변화 절대값의 경우, 95% 신뢰구간(CI)으로 mean difference (MD)로 평가했다. 병용 약물에 따른 하위그룹 분석을 진행하였으며 또한, comparator를 monotherapy control과 combination control로 구분해서 분석하였다. 안전성분석은 발생비(odds ratio, OR)에 의한 이상반응 발생률에 의해 산정되었다. I2 통계량을 사용하여 이질성을 평가하였고, I2가 50% 이상일 때 민감도 분석을 통하여 이질성 분석을 시행하였다.25) 또한 3개 이상의 연구가 관련 데이터를 제공할 때잠재적 간행물 편향을 평가하기 위해 Funnel plot를 통하여 분석을 실시했고, p<값 <0.05로 결과값의 유의성을 평가하였다.통계 분석은 Review Manager (RevMan, Version 5.3, Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014) 의해 수행되었다.

고 찰

문헌 선택 결과

검색 전략을 통해 PubMed, EMBASE와 Cochrane Library검색에서 585개의 문서를 확인했으며, 중복 항목이 있는 57개는 제거되었다. 본 연구의 주제에서 벗어나는 연구, RCT가 아닌 연구, 영어 또는 한국어로 작성되지 않은 연구를 비롯하여전문을 확인할 수 없는 논문들을 제외한 후, 13개가 남았다(Fig. 1). 전체 텍스트를 추가로 검토하여 총 2,197명의 환자가있는 13개의 논문을 포함했으며, 포함된 연구의 기본 특성은Table 1에 제시되었다. 환자에 대한 주요 임상 진단은 개방각녹내장과 고안압증에 해당한다.

Baseline characteristics of included studies

Study name Country Study design Intervention Comparison participants number Age, years [mean±SD, mmHg] Baseline IOP [mean±SD, mmHg] Conditions
intervention Control Total Intervention Control Intervention Control
Aihara 201726) Japan RCT BTFC DTFC 92 97 189 62.5±11.9 64.1±12.4 17.4±2.1 17.3±1.8 OAG, OHT
Fechtner 201627) USA RCT BBFC + PGA vehicle + PGA 88 94 182 65.5±9.4 64.7±9.6 24.5±0.3 24.3±0.3 OAG, OHT
MICHAUD et al. 200128) USA RCT brinzolamide + timolol dorzolamide + timolol 118 123 241 N/A N/A 25.5±1.9 25.8±2.2 POAG, OHT
Yoshikawa 201429) Japan RCT brinzolamide/timolol timolol 150 151 301 61±13.7 62±12.5 20.8±2.6 20.8±2.5 POAG, OHT
Aung 201430) Multi-nations RCT BBFC brinzolamide or brimonidine 193 192
175
560 64.9±12.2 64.1±11.2
64.3±11.6
27.0±0.18* 27.0±0.18*
27.0±0.19*
OHT, OAG
Feldman 200731) USA RCT brinzolamide + travoprost brimonidine + travoprost 84 79 163 64.00±10.25 2.91±9.34 22.2±0.34* 22.6±0.37* POAG, OHT
Feldman 201632) USA RCT BBFC + travoprost vehicle + travoprost 113 116 229 67.5±10.3 66.0±10.6 22.5±2.5 22.7±2.4 OAG, OHT
Holló et al. 200633) Multi-nations RCT brinzolamide + travoprost timolol + travoprost 97 95 192 63.9±11.7 62.2±10.4 22.3±2.6 22.6±2.8 POAG, OHT
Kaback 200834) USA RCT brinzolamide and timolol brinzolamide or timolol 171 173
173
517 N/A N/A 27.1±2.7 27.1±2.6
27.0±2.5
OHT, OAG
Nguyen 201335) USA RCT BBFC brinzolamide or brimonidine 218 229
232
679 65.7±10.3 64.2±10.3
64.9±10.5
27.2±2.8 27.2±2.7
27.3±2.7
OHT, OAG
Shin et al. 200036) USA RCT brinzolamide and timolol timolol 53 55 108 60.9±13.0 62.6±12.1 25.5±N/A 25.8± N/A OHT, OAG
Douglas et al. 200837) USA RCT brinzolamide and latanoprost brimonidine and latanoprost 20 20 40 57.5±14.1 60.0±11.6 21.0±3.32 30.4±2.62 OHT, OAG
Katz 201338) USA RCT brinzolamide and brimonidine brinzolamide or brimonidine 209 224
216
649 63.9±11.3 65.0±10.0
64.3±10.8
26.9±2.6 27.1±2.6
27.0±2.6
OHT, OAG

BBFC; brinzolamide and brimonidine fixed combination, BTFC; brinzolamide and timolol fixed combination, DTFC; dorzolamide and timolol fixed combination, RCT; randomized controlled trial, OH; ocular hypertension, OAG; open angle glaucoma, POAG; primary open angle glaucoma

*Baseline IOP [mean±SE, mmHg]



Fig. 1. Flow chart describing systematic research and study selection process

체계적 문헌고찰 대상문헌들의 개별적 특성

총 13개의 논문과26-38) 총 2,197명의 중재 참여를 가지고 최종 결과를 분석하였다. 국가별로는 USA에서 시행된 9개의 연구와27,28,31,32,34-38) 일본에서 시행된 2개의 연구를26,29) 포함하였으며, 그 외에 유럽을 포함한 다국가 연구가 2개30,33) 포함되었다. 중재법으로는 brinzolamide와 timolol이 함께 병용투여된 연구와26,28,29,34,36) brinzolamide와 brimonidine이 병용투여된 연구들이30,35,38) 포함되었으며 또한, brinzolamide와 PGA가 함께 투여된 연구들과31,33,37) brinzolamide, brimonidin과 PGA가 함께 병용투여된 연구들이27,32) 포함되었다.

유효성 분석

유효성 분석을 위해 10개의 논문을27,28,30-35,37,38) 대상으로안압 변화 절대값을 계산하였다. 분석 결과 안압 변화 절대값의 경우 brinzolamide의 복합제 사용에 있어서 morning (Fig. 2) 및 end of treatment per day (Fig. 3) 시점에서의 값의 경우유의하게 감소하는 경향성을 보였다(각각 MD −1.41; 95% CI − 1.92, −0.90; p<0.00001 vs. MD −1.46; 95% CI −2.03, −0.89; p<0.00001).

Fig. 2. Forest plot of absolute IOP reduction according to combined medications at morning treatment per day

Fig. 3. Forest plot of absolute IOP reduction according to combined medications at the end of treatment per day

또한, brinzolamide와 병용한 약물 종류에 따른 분석 결과의 경우 각 복합 약물에 따라 감소하는 경향성이 다르게 나타났다. End of treatment per day 시점의 결과의 경우 brimonidine과 병용하였을 때(MD −1.55; 95% CI −2.04, −1.07; p< 0.00001)와30,35,38) brimonidine and PGA (MD −3.50, 95% CI -4.33, −2.67; p<0.00001)가27,32) 복합 성분의 약물로 투여된경우 안압 감소와 유의하게 관련되어 있는 것으로 나타났으나, timolol (MD −1.10; 95% CI −3.45, 1.26; p=0.36)과28,34) PGA (MD −0.51; 95% CI −1.41, 0.39; p=0.27)와30,33,37) brinzolamide의 병용 사용은 control군에 비해 유의한 안압 감소 효과를 보이지 않았다. 이와 더불어, brinzolamide와 병용한각 약물의 안압 감소에 대한 그룹간 차이를 나타내는 분석 결과도 병용 약물 그룹간 유의한 차이가 있는 것으로 나타났다(I2=88.1%, p<0.00001). Morning treatment per day의 경우도brimonidine (MD −1.96; 95% CI −2.63, −1.30; p<0.00001)과330,35,38) brimonidine and PGA (MD −2.17; 95% CI −3.10, -1.24; p<0.00001)는27,32) 유의한 안압의 감소 경향을 보였지만, timolol (MD −1.15; 95% CI −3.41, 1.10; p=0.32)과28,34) PGA (MD −0.58; 95% CI −1.68, 0.52; p=0.30를31,33,37) 병용한 경우는 안압의 유의한 감소 효과와의 연관성이 없었으며각 병용 약물 간 그룹의 안압 감소 효과의 차이는 관찰되었다(I2=82%, p<0.00001).

Control therapy에 따라 end of treatment per day (Fig. 4) 시점의 결과의 경우, combination control (MD −1.27; 95% CI −2.25, −0.29; p<0.00001)과27,28,31-33,37) monotherapy control (MD −1.73; 95% CI −2.23, −1.23; p=0.14)30,34,35,38) 두 그룹간의 차이가 없는 것으로 나타났다(p=0.41). Morning treatment per day (Fig. 5)의 경우에도 combination control (MD −0.90; 95%CI −1.64, −0.16; p=0.0002)과27,28,31-33,37) monotherapy control (MD −2.04; 95% CI −2.55, −1.54; p=0.14)의30,34,35,38) 그룹간 유의한 차이를 보였다(p=0.01).

Fig. 4. Forest plot of absolute IOP reduction according to types of control therapy at the end of treatment per day

Fig. 5. Forest plot of absolute IOP reduction according to types of control therapy at morning treatment per day

안전성 분석

안전성 분석을 위해 최종 10개의 논문을 분석에 포함하였으며, 그에 따른 이상반응 발생률을 분석하였다.26,27,29-36) 전체분석 결과, 중재법을 사용한 brinzolamide combination 군에서 이상반응이 더 높게 발생하는 것을 확인할 수 있었다(OR 1.43; 95% CI 1.20, 1.71; p<0.0001). Brinzolamide와 병용한약물 간 이상반응 발생률의 경우 brimonidine (OR 1.58; 95%CI 1.17, 2.14; p=0.003)과30,35) brimonidine and PGA (OR 2.08; 95% CI 1.35, 3.19; p=0.0009)에서27,32) control군과 비교하였을 때 유의하게 높은 이상반응을 발생시키는 것과 연관되어 있었으며, timolol (OR 1.09; 95% CI 0.80, 1.49; p=0.57)과26,29,34,36) brinzolamide를 병행하였을 경우 control군과의이상반응 발생에 있어 통계적으로 유의한 차이를 보이진 않았다(Fig. 6).

Fig. 6. Forest plot of adverse events according to combined medications

각 병용투여 그룹별 이상반응으로는 timolol에서26,29,34,36)미각이상, 시야흐림, 안구통증, 눈의 자극감, brimonidine에서는30,35) 안구충혈과 안구통증, 시야흐림, 안구 알레르기성 반응, 안구건조증, 입마름이 발생했다. 또한, PGA에서는31,33) 안구충혈, 결막염, 눈자극, 이물감이, brimonidine and PGA에서는27,32) 시야흐림, 안구통증, 안구충혈, 알레르기성 결막염, 이물감등의 이상반응 발생 빈도가 높았다. 비교군으로는 brinzolamide, brimonidine, timolol의 단일제제인 연구들과29,30,34-36) DTFC, brimonidine+travoprost, timolol+travoprost, vehicle+PGA, vehicle + travoprost의 복합제제인 연구들이26,27,31-33) 있었다.

선택 문헌의 비뚤림 위험 평가

Risk of bias 평가 결과 Douglas 연구를37) 제외한 모든 연구는 low risk of bias 결과를 보였다. Douglas 연구의 경우 연구자만이 blind 됨으로써 연구 참여 대상자에 대한 risk of bias가증가하였다(Fig. 7). 이상반응 분석에 포함된 연구들의 publication bias는 존재하지 않는 것으로 나타났다(Fig. 8).

Fig. 7. Risk of Bias assessment

Fig. 8. Funnel plot of included studies
결 론

우리 연구는 개방각 녹내장 또는 고안압증 환자에서의brinzolamide 복합제의 병용 약물에 따른 안압 감소에 대한 유효성과 이상반응에 대한 안전성을 대조군과 비교한 연구에 해당하며, 그에 따른 결과로 brinzolamide의 복합제 사용에 있어서 morning 및 end of treatment per day 시점에서 유의한 안압감소 효과를 보였다. 녹내장은 세계의 주요 실명 원인 중 하나이며,39) 그에 동반되는 고안압증은 안압 ≥21 mmHg로 정의된다.13) 특히 고안압증의 경우 개방각 녹내장 발병 위험을 증가시킨다.40) 안압 감소는 개방각 녹내장 발생률의 감소로 이어질 수 있으며 그에 따른 질병의 진행을 지연시켜, 시각적 장애손실 및 시신경 저하에 대한 가능성을 감소시킨다는 점을 감안할 때,40-42) 우리 연구에서 보여준 brinzolamide 복합제 사용에 따른 안압 감소 경향성은 임상 현장에서의 약제 선택의폭을 넓혀주는 결과라 하겠다. Brinzolamide는 탈산탈수효소억제제로서,11) 물과 이산화탄소의 역반응을 촉매로 작용시켜 중탄산염 이온의 형성을 늦추고 나트륨 및 유체 수송, 방수 분비를 억제함으로서 안압을 낮추는데 효과를 나타내는 약물이다.11) 기존에 녹내장 치료에 있어 유용하게 사용되고 있으며,단일요법으로 유효성과 안전성이 많은 연구들에서 보고된 바있다.43-45) van der Valk et al.44)의 연구에서는 개방각 녹내장또는 고안압증 환자를 치료하기 위해 단일 치료법을 채택했으며, brinzolamide 사용에 따른 상대적 안압 감소 효과가 17%에이르는 것으로 보고한 바 있다.44) 그에 반해 기존에 녹내장 치료의 단일요법으로 사용되던 timolol은 방수 형성을 줄여 iris root–ciliary body로 가는 혈류를 감소시키는 효과를 보여준연구가 있었으며,43,45) 그 외에도 PGA는 CAI의 활동을 향상시킬 수 있으므로 녹내장 또는 고안압증 환자에게 도움이 되는 단일요법으로 생각되어왔다.46,47) 하지만, 최근 안압 감소에 대한 단일요법의 효과를 부정하는 연구 결과들이 제시되고있으며 또한, 복합제 사용에 대한 효과적인 측면이 메타연구를 포함한 여러 연구에 의해 지지되고 있다.22,23) 예로, Craven et al.22)의 연구에서는 brimondine과 timolol의 복합제에 대한안압 감소 효과가 brimonidine 혹은 timolol 단일요법을 사용한 경우보다 유의하게 큰 것으로 나타나(p< 또는 =0.026) 녹내장에 대한 복합제 사용 효과를 지지한 바 있으며, Mark et al.23)의 연구에서도 12개월 추적 기간 동안 기준선 안압으로부터의 평균 감소는 고정 brimonidine-timolol 사용 시 4.4-7.6 mmHg, brimonidine 사용 시 2.7-5.5 mmHg, timolol 사용 시3.9-6.2 mmHg을 보임으로써 녹내장 치료와 관련한 복합제 사용이 단일요법 사용보다 치료적 유의성을 보임을 확인시켜 주었다.

특히 brinzolamide와 brimonidine 복합제의 경우 FDA에서2013년 4월 19일 허가를48) 받았으며, 우리나라에서도 2015년6월 10일 허가를49) 받아 복합제 사용에 관한 유의한 효과를 입증받은 바 있다. 특히, 기존에 사용하고 있던 복합제는 β-차단제인 timolol이 포함되어 있는데, 이는 천식, 중증 만성 폐쇄성폐질환, 발기부전, 우울증, 착란 및 기억 상실과 같은 질환이 있는환자에게는 금기인 약물이라는 점을 감안할 때,50) brinzolamide복합제에 대한 관심이 증가될 것으로 보이며 본 연구 또한brinzolamide 병용 사용의 유의성에 대한 과학적 근거를 제시하고 있다고 사료된다.

이와 더불어, 본 연구 결과를 통해 brinzolamide와 병용하는약물에 따른 안압 감소 경향이 다름을 확인할 수 있었다. 이러한 병용 약물에 따른 효과적 차이는 최근의 메타연구에서도그 의미를 확인한 바 있다. 최근 Liu et al.20)의 메타연구에서는PGA와의 병용투여에 대해서 연구하였으며, 분석 결과brinzolamide는 PGA 추가 요법으로 세 가지 시점(9 am, 12 am, 4 pm)에서 안압을 낮추고 치료 종료 시 평균 일일 안압을유지하는 timolol과 유사한 효과를 보였다(9 am: p=0.07; 12 am: p=0.66; 4 pm: p=0.66). 마찬가지로 brinzolamide는 안압을 낮추는데 dorzolamide만큼 효과적이었으며(9 am: p= 0.59; 12 am: p=0.94; 4 pm: p=0.95), 치료 기간 종료 시 평균 1일 안압의 경우 위의 비교에서 통계적 차이가 없었다(p > 0.05).20) brimonidine과 비교하여 9 am에 brinzolamide에서 안압이 유의하게 감소했다(p<0.0001).20) 하지만, Liu et al. 연구의20) 경우 PGA 약물을 단독으로 병용함으로서 그 효과를 검증한 반면, 본 연구는 brimonidine, timolol, PGA, brimonidine and PGA 약물의 다양한 복합제와의 비교를 통해서 환자에게 복합하는 병용 약물에 대한 검증이 이루어졌다는 점에서 차별성이 있어 더욱 다양한 약물과의 병용 효과를 지지할 수 있다고사료된다.

그 외에도, brinzolamide 복합제의 경우 녹내장, 고안압증 또는 개방각 녹내장의 치료에 있어 대조군에 비해 더 빈번한 이상반응을 보이는 것으로 나타났으나 심각한 이상반응 또는 사망은 없었다. 각 이상반응에 대한 사항을 살펴보면 brinzolamide와 brimonidine 복합제의 안전성 프로파일은 알려진 개별 성분의 프로파일과 유사했으며, 일부에서 시야가 흐릿해지고,미각이상이 나타났다.51) brimonidine에서는 안구충혈이 흔하게 보였지만, 오히려 timolol은 결막충혈의 위험은 낮추고, 약물의 모든 이상반응은 일반적으로 경미했다.52) 이러한 부작용대비 효과에 대한 측면은 Topouzis et al.53)의 연구에서도 보여줬다. 가장 빈번한 이상반응은 BBFC+PGA에서의 안구충혈이었지만, BBFC+PGA에서 안압을 유의미하게 감소시켰다. 특히 기존에 알려진 brinzolamide 사용시 주의사항, 즉brinzolamide 또는 이 약의 구성성분 및 설폰아미드에 과민반응 환자, 중증 신기능 장애환자(CrCl <30 mL/min.), 고염소혈증성 산증 환자에게는 투여하지 말 것과, 간장애 환자, 신장애의 위험이 있는 환자(대사성 산증의 잠재적인 위험이 있음)에대해서는 신중히 투여해야 하는 사항들을 감안할 때54,55) 실제 임상현장에서의 환자 개별적 사용에 대한 주의가 필요할 것으로 보인다.

이 연구에서의 한계는 첫째, 분석한 연구의 논문이 모두 영어와 한국어로 검색되었고, 다른 언어로 작성된 논문들을 포함시키지 못하는 잠재적 위험이 있었다. 둘째, 녹내장과 고안압증을 앓고 있는 사람들은 결국 시야 상실에 이르렀다. 환자의 시야는 질병의 진행을 직접적으로 반영한다. 그러나 현재정확하고 허용되는 시각적 필드 감지 방법은 없었다. 따라서,잠재적 편향을 제한하기 위해 치료 기간이 끝날 때 평균 일일안압뿐만 아니라 기준선으로부터의 안압 변화에 의한 연구 약물의 치료 효과를 평가했다. 셋째, 보조요법으로서 brinzolamide에 대한 비용 효과 연구가 부족했다. 마지막으로, 우리 연구에포함된 연구들의 경우 개방각 녹내장과 고안압증을 명확하게구분하여 결과를 제시하지 않아 증상에 따른 구체적인 약효의구분이 어렵다. 따라서, 추후 증상의 구분에 따른 더욱 많은 연구들의 진행을 기대해 본다.

감사의 말씀

본 연구는 개방각 녹내장 혹은 고안압증의 안압 절대값 감소의 경우 brinzolamide의 복합제 사용과 관련이 있는 것으로나타났다. 특히, 병용 약물의 종류에 따른 안압 감소 경향성이다르게 나타남이 분석되었다. 그 외에도, 중재법을 사용한 대상자 군에서 이상반응이 더 높게 발생하는 것을 확인할 수 있었다. 이러한 결과를 바탕으로 실제 임상현장에서 환자 특이적으로 brinzolamide에 복합제를 선택하며 그 사용에 따른 이상반응 또한 추적 관찰이 필요시 된다.

이해상충

본 연구의 자료 수집에 도움을 주신 이수현 선생님께 감사드립니다.

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저자들은 본 논문의 내용과 관련하여 그 어떠한 이해상충도없다.

References
  1. Resnikoff S, Pascolini D, Etya'ale D, et al. Global data on visual impairment in the year 2002. Bull World Health Organ. 2004;82(11):844-51.
    Pubmed KoreaMed
  2. Peters D, Bengtsson B, Heijl A. Factors associated with lifetime risk of open-angle glaucoma blindness. Acta Ophthalmol. 2014;92(5):421-25.
    Pubmed CrossRef
  3. Tham YC, Li X, Wong TY, Quigley HA, Aung T, Cheng CY. Global prevalence of glaucoma and projections of glaucoma burden through 2040: a systematic review and meta-analysis. Ophthalmology. 2014;121(11):2081-90.
    Pubmed CrossRef
  4. Sharif NA. Glaucomatous optic neuropathy treatment options: the promise of novel therapeutics, techniques and tools to help preserve vision. Neural Regen Res. 2018;13(7):1145-50.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  5. Weinreb RN, Aung T, Medeiros FA. The pathophysiology and treatment of glaucoma: a review. JAMA. 2014;311(18):1901-11.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  6. Terminology and guidelines for glaucoma (4th edition). European Glaucoma Society Guidelines, 2014. Available from http://www.icoph.org/dynamic/attachments/resources/egs_guidelines_4_english.pdf. Accessed August 16, 2021.
  7. Nguyen QH. Combination of brinzolamide and brimonidine for glaucoma and ocular hypertension: critical appraisal and patient focus. Patient Prefer Adherence. 2014;8:853-64.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  8. Higginbotham EJ. Considerations in glaucoma therapy: fixed combinations versus their component medications. Clin Ophthalmol. 2010;4:1-9.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  9. Ong SS, Sanka K, Mettu PS, et al. Resident compliance with the american academy of ophthalmology preferred practice pattern guidelines for primary open-angle glaucoma. Ophthalmology. 2013;120(12):2462-9.
    Pubmed CrossRef
  10. Nguyen QH. The role of prostaglandin analogues in the treatment of glaucoma in the 21st century. Int Ophthalmol Clin. 2004;44(2):15-27.
    Pubmed CrossRef
  11. Iester M. Brinzolamide ophthalmic suspension: a review of its pharmacology and use in the treatment of open angle glaucoma and ocular hypertension. Clin Ophthalmol. 2008;2(3):517-23.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  12. DeSantis L. Preclinical overview of brinzolamide. Surv Ophthalmol. 2000;44(Suppl 2):S119-29.
    Pubmed CrossRef
  13. Greig SL, Deeks ED. Brinzolamide/brimonidine: a review of its use in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. Drugs Aging. 2015;32(3):251-60.
    Pubmed CrossRef
  14. Webers CA, Beckers HJ, Nuijts RM, Schouten JS. Pharmacological management of primary open-angle glaucoma: second-line options and beyond. Drugs Aging. 2008;25(9):729-59.
    Pubmed CrossRef
  15. Cheng JW, Li Y, Wei RL. Systematic review of intraocular pressure-lowering effects of adjunctive medications added to latanoprost. Ophthalmic Res. 2009;42(2):99-105.
    Pubmed CrossRef
  16. Dzhumataeva ZA. [Prostaglandin analogues in glaucoma treatment]. Vestn Oftalmol. 2016;132(4):62-7.
    Pubmed CrossRef
  17. Lusthaus JA, Goldberg I. Brimonidine and brinzolamide for treating glaucoma and ocular hypertension; a safety evaluation. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(9):1071-8.
    Pubmed CrossRef
  18. Prum BE, Jr, Rosenberg LF, Gedde SJ, et al. Primary open-angle glaucoma preferred practice pattern(®) Guidelines. Ophthalmology. 2016;123(1):P41-111.
    Pubmed CrossRef
  19. Glaucoma: diagnosis and management. National Institute for Health and Care Excellence. Available from https://www.nice.org.uk/guidance/ng81/chapter/Recommendations#treatment. Accessed August 16, 2021.
  20. Liu Y, Zhao J, Zhong X, Wei Q, Huang Y. Efficacy and safety of brinzolamide as add-on to prostaglandin analogues or β-Blocker for glaucoma and ocular hypertension: A systematic review and meta-analysis. Front Pharmacol. 2019;10:679.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  21. Joshi SR, Akat PB, Ramanand JB, Ramanand SJ, Karande VB, Jain SS. Evaluation of brimonidine-timolol fixed combination in patients of primary open-angle glaucoma. Indian J Ophthalmol. 2013;61(12):765-7.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  22. Craven ER, Walters TR, Williams R, Chou C, Cheetham JK, Schiffman R. Brimonidine and timolol fixed-combination therapy versus monotherapy: a 3-month randomized trial in patients with glaucoma or ocular hypertension. J Ocul Pharmacol Ther. 2005;21(4):337-48.
    Pubmed CrossRef
  23. Sherwood MB, Craven ER, Chou C, et al. Twice-daily 0.2%brimonidine-0.5% timolol fixed-combination therapy vs monotherapy with timolol or brimonidine in patients with glaucoma or ocular hypertension: a 12-month randomized trial. Arch Ophthalmol. 2006;124(9):1230-8.
    Pubmed CrossRef
  24. Knobloch K, Yoon U, Vogt PM. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses (PRISMA) statement and publication bias. J Craniomaxillofac Surg. 2011;39(2):91-2.
    Pubmed CrossRef
  25. Higgins JP, Altman DG, Gøtzsche PC, et al. The Cochrane Collaboration's tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2011;343:d5928.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  26. Aihara M, Adachi M, Matsuo H, Togano T, Fukuchi T, Sasaki N. Additive effects and safety of fixed combination therapy with 1%brinzolamide and 0.5% timolol versus 1% dorzolamide and 0.5%timolol in prostaglandin-treated glaucoma patients. Acta Ophthalmol. 2017;95(8):e720-6.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  27. Fechtner RD, Myers JS, Hubatsch DA, Budenz DL, DuBiner HB. Ocular hypotensive effect of fixed-combination brinzolamide/brimonidine adjunctive to a prostaglandin analog: a randomized clinical trial. Eye (Lond). 2016;30(10):1343-50.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  28. Michaud JE, Friren B. Comparison of topical brinzolamide 1% and dorzolamide 2% eye drops given twice daily in addition to timolol 0.5% in patients with primary open-angle glaucoma or ocular hypertension. Am J Ophthalmol. 2001;132(2):235-43.
    Pubmed CrossRef
  29. Yoshikawa K, Kozaki J, Maeda H. Efficacy and safety of brinzolamide/timolol fixed combination compared with timolol in Japanese patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension. Clin Ophthalmol. 2014;8:389-99.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  30. Aung T, Laganovska G, Hernandez Paredes TJ, Branch JD, Tsorbatzoglou A, Goldberg I. Twice-daily brinzolamide/brimonidine fixed combination versus brinzolamide or brimonidine in open-angle glaucoma or ocular hypertension. Ophthalmology. 2014;121(12):2348-55.
    Pubmed CrossRef
  31. Feldman RM, Tanna AP, Gross RL, et al. Comparison of the ocular hypotensive efficacy of adjunctive brimonidine 0.15% or brinzolamide 1% in combination with travoprost 0.004%. Ophthalmology. 2007;114(7):1248-54.
    Pubmed CrossRef
  32. Feldman RM, Katz G, McMenemy M, Hubatsch DA, Realini T. A randomized trial of fixed-dose combination brinzolamide 1%/brimonidine 0.2% as adjunctive therapy to travoprost 0.004. Am J Ophthalmol. 2016;165:188-97.
    Pubmed CrossRef
  33. Holló G, Chiselita D, Petkova N, et al. The efficacy and safety of timolol maleate versus brinzolamide each given twice daily added to travoprost in patients with ocular hypertension or primary open-angle glaucoma. Eur J Ophthalmol. 2006;16(6):816-23.
    Pubmed CrossRef
  34. Kaback M, Scoper SV, Arzeno G, et al. Intraocular pressure-lowering efficacy of brinzolamide 1%/timolol 0.5% fixed combination compared with brinzolamide 1% and timolol 0.5%. Ophthalmology. 2008;115(10):1728-34.
    Pubmed CrossRef
  35. Nguyen QH, McMenemy MG, Realini T, Whitson JT, Goode SM. Phase 3 randomized 3-month trial with an ongoing 3-month safety extension of fixed-combination brinzolamide 1%/brimonidine 0.2%. J Ocul Pharmacol Ther. 2013;29(3):290-7.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  36. Shin D. Adjunctive therapy with brinzolamide 1% ophthalmic suspension (Azopt) in patients with open-angle glaucoma or ocular hypertension maintained on timolol therapy. Surv Ophthalmol. 2000;44(Suppl 2):S163-8.
    Pubmed CrossRef
  37. Day DG, Hollander DA. Brimonidine purite 0.1% versus brinzolamide 1% as adjunctive therapy to latanoprost in patients with glaucoma or ocular hypertension. Curr Med Res Opin. 2008;24(5):1435-42.
    Pubmed CrossRef
  38. Katz G, Dubiner H, Samples J, Vold S, Sall K. Three-month randomized trial of fixed-combination brinzolamide, 1%, and brimonidine, 0.2%. JAMA Ophthalmol. 2013;131(6):724-30.
    Pubmed CrossRef
  39. Kwon YH, Fingert JH, Kuehn MH, Alward WL. Primary open-angle glaucoma. N Engl J Med. 2009;360(11):1113-24.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  40. Kass MA, Heuer DK, Higginbotham EJ, et al. The Ocular Hypertension Treatment Study: a randomized trial determines that topical ocular hypotensive medication delays or prevents the onset of primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol. 2002;120(6):701-13.
    Pubmed CrossRef
  41. Sommer A, Tielsch JM, Katz J, et al. Relationship between intraocular pressure and primary open angle glaucoma among white and black Americans. The Baltimore Eye Survey. Arch Ophthalmol. 1991;109(8):1090-5.
    Pubmed CrossRef
  42. Heijl A, Leske MC, Bengtsson B, Hyman L, Bengtsson B, Hussein M. Reduction of intraocular pressure and glaucoma progression: results from the Early Manifest Glaucoma Trial. Arch Ophthalmol. 2002;120(10):1268-79.
    Pubmed CrossRef
  43. Costagliola C, Del Prete A, Verolino M, et al. Effect of 0.005%latanoprost once daily on intraocular pressure in glaucomatous patients not adequately controlled by beta-blockers twice daily: a 3-year follow-up. Experience and incidence of side effects in a prospective study on 76 patients. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2002;240(5):379-86.
    Pubmed CrossRef
  44. Webers CA, Schouten JS, Zeegers MP, Hendrikse F, Prins MH; , van der Valk R. Intraocular pressure-lowering effects of all commonly used glaucoma drugs: a meta-analysis of randomized clinical trials. Ophthalmology. 2005;112(7):1177-85.
    Pubmed CrossRef
  45. Shoji N, Ogata H, Suyama H, et al. Intraocular pressure lowering effect of brinzolamide 1.0% as adjunctive therapy to latanoprost 0.005% in patients with open angle glaucoma or ocular hypertension: an uncontrolled, open-label study. Curr Med Res Opin. 2005;21(4):503-8.
    Pubmed CrossRef
  46. Miura K, Ito K, Okawa C, Sugimoto K, Matsunaga K, Uji Y. Comparison of ocular hypotensive effect and safety of brinzolamide and timolol added to latanoprost. J Glaucoma. 2008;17(3):233-7.
    Pubmed CrossRef
  47. Puscas I, Coltau M. Prostaglandins with vasodilating effects inhibit carbonic anhydrase while vasoconstrictive prostaglandins and leukotriens B4 and C4 increase CA activity. Int J Clin Pharmacol Ther. 1995;33(3):176-81.
    Pubmed
  48. U.S Food and Drug Administration. Drug@FDA: FDA-Approved Drugs-SIMBRINZA (NOVARTIS). Available from https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=204251. Accessed July 17, 2021.
  49. Ministry of Food and Drug Safety. SIMBRINZA ophthalmic suspension (NOVARTIS KOREA Co. Ltd). Available from https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetail?itemSeq= 201503767. Accessed July 17, 2021.
  50. Taniguchi T, Kitazawa Y. The potential systemic effect of topically applied beta-blockers in glaucoma therapy. Curr Opin Ophthalmol. 1997;8(2):55-8.
    Pubmed CrossRef
  51. Whitson JT, Realini T, Nguyen QH, McMenemy MG, Goode SM. Six-month results from a Phase III randomized trial of fixed-combination brinzolamide 1% + brimonidine 0.2% versus brinzolamide or brimonidine monotherapy in glaucoma or ocular hypertension. Clin Ophthalmol. 2013;7:1053-60.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  52. Silver LH. Clinical efficacy and safety of brinzolamide (Azopt), a new topical carbonic anhydrase inhibitor for primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. Brinzolamide Primary Therapy Study Group. Am J Ophthalmol. 1998;126(3):400-8.
    Pubmed CrossRef
  53. Topouzis F, Goldberg I, Bell K, et al. Brinzolamide/brimonidine fixed-dose combination bid as an adjunct to a prostaglandin analog for open-angle glaucoma/ocular hypertension. Eur J Ophthalmol. 2021;31(1):103-11.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  54. Ministry of Food and Drug Safety. AZOPT ophthalmic suspension (brinzolamide) (NOVARTIS KOREA. Co. Ltd.). Available from https://nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBBB01/getItemDetail?itemSeq=200109116. Accessed August 17, 2021.
  55. U.S Food and Drug Administration. Drug@FDA: FDA-Approved Drugs-AZOPT. NOVARTIS. Available from https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/020816s023lbl.pdf. Accessed August 17, 2021.


September 2021, 31 (3)
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