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A Case Report of Cyanopsia after Taking Sildenafil
Korean J Clin Pharm 2020;30(1):59-64
Published online March 31, 2020
© 2020 Korean College of Clinical Pharmacy.

Chan Hee Lee1, Joong Sik Yoon2, and Eunhee Ji1*

1College of Pharmacy, Gachon University, Incheon 21936, Republic of Korea
2Regional Pharmacovigilance Center, Korean Pharmaceutical Association, Seoul 06708, Republic of Korea
Correspondence to: Eunhee Ji, College of Pharmacy, Gachon University, 191 Hambakmoe-ro, Yeonsu-gu, Incheon 21936, Republic of Korea
Tel: +82-32-820-4939, Fax: +82-32-820-4829
E-mail: ehji@gachon.ac.kr
Received November 11, 2019; Revised February 9, 2020; Accepted February 11, 2020.
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract
The emergence of phosphodiesterase (PDE) 5 inhibitors gave rise to the solution for erectile dysfunction, starting with the development of sildenafil. Although their efficacy in treating erectile dysfunction has been shown, the side effects of PDE5 inhibitors, especially sildenafil, must be taken into consideration. A 64-year-old man received 100 mg of sildenafil and experienced blue vision in both eyes; however, after a day or so, his symptoms improved. The symptoms disappeared when he stopped administering sildenafil, but reappeared when the medication was re-administered. Therefore, he discontinued sildenafil treatment and was prescribed udenafil instead. After that, visual adverse events no longer occurred. Causality assessment showed that in this case, sildenafil-induced cyanopsia was “certain” under the World Health Organization-Uppsala Monitoring Center (WHO-UMC) criteria and Korean causality assessment algorithm (Ver.2), and was “probable” according to the Naranjo scale. In addition, sildenafil also led to abnormal visual reactions in other cases. Sildenafil can also inhibit PDE6, which is present in retinal cells, unlike other PDE5 inhibitors. Thus, visual adverse reactions, such as blue vision, are the unique results of sildenafil, and other PDE5 inhibitors may be used to prevent them.
Keywords : Sildenafil, cyanopsia, phosphodiesterase (PDE), adverse event, causality assessment
Body

발기부전은 성인 남성의 50% 이상에서 발병할 수 있는데,1) phosphodiesterase (PDE) 5를 선택적으로 억제하는 sildenafil 이 출시되면서 발기부전 치료의 새로운 지평을 열게 되었다.2) 이후 vardenafil, tadalafil, avanafil, udenafil 등 새로운 PDE5 억제제들이 발매되어 다양한 선택지를 제공하고 있다. 이들 약제는 PDE5를 억제함으로써 약효가 발현되는데 그로 인하여 두통, 홍조, 소화불량, 비충혈, 비인두염 등의 이상반응이 나타날 수 있다.3) 이러한 공통점에도 불구하고 각 약물별로 유발할 수 있는 이상반응들 중 상이한 부분이 있다.4,5) Sildenafil의 경우 두통이 ‘매우 흔하게’ 나타날 수 있으며 안면홍조 및 홍조, 소화불량, 시야 흐림, 시각장애, 청색시증이 ‘흔하게’ 나타날 수 있다. 특히나 눈에 발생하는 이상반응은 종류가 다양하게 알려져 있는데, ‘흔하지 않게’ 광시증이나 색시증, 충혈, 눈부심, 눈 통증 등이 나타날 수 있으며 ‘드물게’ 눈 부종, 눈 종창, 적색시증, 황색시증 등이 발생할 수 있다. Vardenafil은 sildenafil과 유사하지만 색각에 관한 유의한 변화를 유발하지는 않았다.3) Tadalafil의 경우, 투여 받은 환자의 2% 이상에서 발생하는 이상반응으로는 두통, 홍조, 소화불량 등이 있었다. 반면, 덜 빈번한 이상반응(<2%)으로 안과 이상반응에는 시야흐림, 색각이상, 결막염(결막 충혈 포함), 눈 통증, 눈물 분비 증가, 눈꺼풀 부종 등이 있으나 이러한 이상반응들과 인과적 관련성은 확실하지 않다. 또 다른 PDE5 억제제인 avanafil은 두통, 홍조, 비인두염, 코막힘 등을 유발할 수 있으며 이명이나 시각이상, 눈 충혈 등은 임상시험에서 1% 미만으로 보고되었다. 동아제약에서 개발하여 2005년 국내 승인된 udenafil의 이상반응으로는 안면홍조와 두통이 가장 흔하며 비충혈, 안구충혈, 소화불량 등이 보고되었다.6) 이 약의 시각과 관련된 이상반응은 임상시험 923명의 환자 중 1% 미만으로 시야흐림, 안구통증, 색시증 등이 나타났으며 시각이상 사례는 100 mg 단일제에 대해 6년간 3,542명을 대상으로 진행된 시판 후 조사에서 보고된 1건 외에는 없었다.6)

PDE5 억제제의 시야 관련 이상반응은 흔하지는 않지만, sildenafil의 경우에는 일반적 주의사항에서 sildenafil이 멜라닌이 풍부한 망막에 대해 높은 친화도를 보이는 것이 동물실험에서 보고되었기 때문에 이 약물을 장기간 투여하는 동안 안과적 검사를 수행하는 등 주의를 기울여야 한다고 명시하고 있다.4) 또한 환자의 눈에 갑작스러운 시력 상실이 발생하는 경우, 의사는 환자에게 sildenafil을 포함한 PDE5 억제제 사용을 중지하도록 권고하라는 점을 통해 sildenafil에 의한 시야 부작용을 유의해야 함을 알 수 있다. 따라서 본 연구에서는 sildenafil을 복용한 후 청색시증이 나타난 남성 환자에 대한 사례를 보고하고, sildenafil과 청색시증 사이의 인과관계를 World Health Organization-Uppsala Monitoring Center(WHO-UMC),7) Naranjo 알고리즘8)과 한국형 인과성 평가 알고리즘(ver. 2)9)을 이용해 평가하고자 한다.

증례보고

64세 남성이 발기부전으로 인하여 sildenafil을 필요 시 수 회 복용하다가, 최근 용량을 100 mg으로 증량하였다. 그런데 이때부터 약을 복용하고 나면 마치 선글라스를 쓴 것처럼 세상이 파랗게 보이다가 하루 정도 지나면 괜찮아지고, 다시 약을 복용하면 마찬가지 현상이 반복되었다고 한다. 이후 sildenafil을 중단하고 udenafil로 처방을 변경하였는데, 더 이상 시야 관련 이상반응은 나타나지 않았다고 한다. 환자는 신장 약 170 cm, 체중 약 70 kg 정도로 그 나이대의 평균적인 체격이며, 확인된 만성질환이나 달리 복용하는 약이 없고 건강한 편이다. 상기 증상이 나타날 때까지 별도로 진단받은 안과질환은 없으며, 평소 안경도 착용하지 않았다.

인과성평가

상기 환자에게 발생한 이상반응을 의약품 부작용 용어 국제표준 분류체계인 World Health Organization-Adverse Reaction Terminology (WHO-ART) 기준에 따라 분류하면 ‘청색시증(cyanopsia)’이다. 위 환자의 경우 sildenafil을 복용한 후 청색시증이 나타났고, 투약 중단 시 사라졌지만, 재투약시 다시 증상이 나타나는 것으로 보아 그 원인으로 sildenafil이 의심된다. 이에 따라 sildenafil과 청색시증 사이의 인과성을 WHO-UMC 기준, Naranjo 알고리즘 그리고 한국형 인과성 평가 알고리즘 ver 2.0 기준을 사용하여 평가하였다. 첫 번째로 WHO-UMC 기준으로 평가한 결과, 인과성이 ‘확실함(certain)’으로 나타났다. 이는 위 사례가 의약품 투여와 사용 사이 시간적 선후관계가 타당하고 다른 의약품이나 화학물질 또는 수반하는 질환으로 설명되지 않으며, 의심 약품 투여중단 시 임상적으로 타당한 호전을 보이고 재투여 시 증상이 재현되었기 때문이다(Supplementary Table 1). Naranjo 알고리즘에 따르면, 의심약물이 해당 이상반응을 잘 일으키는 것으로 보고된 바 있고(+1), 이를 투여한 후 이상반응이 발생하였으며(+2), 이외에 이러한 이상반응을 일으킬 수 있는 다른 원인이 존재하지 않는다(+2)고 할 수 있다. 또한 의심 약물을 중단하고 이상반응이 호전되었고(+1), 재투여 후 이상반응이 다시 나타났으므로(+2), 인과성 평가 결과는 총 8점, ‘상당히 확실함(probable)’에 해당한다(Supplementary Table 2). 마지막으로, 한국형 인과성평가 알고리즘 ver 2.0에 따라 의심 약물 허가사항에 반영된 이상반응(+3)으로서, 투약과 증상 발생 선후관계가 합당하고 (+3), 약물 중단 후 임상적 호전이 관찰되었으며(+3), 재투여로 같은 증상이 나타났다(+3). 더불어 환자는 이상사례 과거력이 없고(−1), 비약물요인으로 이상사례가 설명되지 않아(+1), 총 12점 ‘확실함(certain)’으로 평가되었다(Supplementary Table 3).

고 찰

Sildenafil을 복용한 후 발생한 눈에 대한 이상사례들이 다음과 같이 보고된 바 있다. 터키에서 27세의 남성이 sildenafil citrate 50mg을 30알 복용하고 동빈맥(sinus tachycardia)과 청색시야(blue vision)가 나타났다가 약 4시간 뒤 저절로 사라졌다.10) 중국에서는 32세 여성이 2000 mg의 sildenafil citrate를 복용 1시간 뒤 홍조, 어지러움, 색각 결손, 시야 흐림 등을 겪고 하루 동안 양쪽 눈에 시야 흐림이 나타났는데, 이후 38일 뒤 다른 치료 없이 시력이 완전히 회복되었다고 한다.11) 한 31세 백인 남성은 인터넷으로 구매한 액체 sildenafil citrate을 먹고 얼마 후 양쪽 눈에 적색 시야가 발생하였는데, 섭취한 정확한 용량을 알지 못했지만 50 mg/mL보다 많은 양을 섭취한 것으로 서술하였다.12)

Sildenafil을 비롯한 PDE5 억제제들은 성적 자극에 의한 음경 발기를 유도하는 작용기전을 가진다. 음경 발기는 음경해면체의 평활근 이완에 의해 동맥 내 혈류가 증가된 상태를 의미한다.13) 성적 자극에 의해 음경해면체의 sinusoid에서 nitric oxide (NO)가 방출되면 NO는 guanylyl cyclase를 활성화시켜 cGMP를 합성하고 세포 내 Ca2+ 농도가 낮아진다.14-16) 이로 인해 음경해면체와 세동맥 평활근이 이완되고 혈류가 증가하여 발기가 유도된다.13) 이 과정에서 cGMP는 PDEs에 의해 농도가 균형적으로 조절되는데 sildenafil에 의해 cGMP-특이적 PDE5가 선택적으로 억제되면 cGMP가 농도가 높게 유지되어 발기가 지속된다.17,18) cGMP는 또한 망막 간상세포와 원추세포의 광전류(photocurrent)를 조절하는 주요 분자이기도 하다.19-21) 빛이 없을 때, 간상세포의 cGMP는 원형질막의 cGMP-gated 양이온 채널에 결합해 이를 열린 상태로 유지한다.16) 반대로 빛이 있을 때는 cGMP-특이적 PDE6가 활성화되고,16) 세포질의 cGMP가 가수분해되어 cGMP-gated 양이온 채널이 닫히게 되어 궁극적으로 2차 뉴런으로의 시각적 신호 전달이 감소된다.22,23) 따라서 위 기전에서 PDE6가 억제되면 cGMP나 cAMP의 농도가 높은 수준으로 유지되고 망막 세포가 사멸하여 망막의 성장과 분화에 큰 영향을 주게 되는데,24,25) 여기서 주목할 것은 sildenafil이 PDE6를 억제하는 물질로서 작용할 수 있다는 점이다. 이는 유전자 돌연변이 마우스를 이용한 in vivo 실험을 근거로 확인할 수 있다. 한 예로, Nivision-Smith의 마우스를 이용한 실험은 PDE6와 sildenafil에 의한 독성 사이의 관련성을 보여주고 있다. 이 실험에서 이용한 마우스 중 이형 접합 색소성 망막염 유전자(rd1+/-)를 가지는 돌연변이는 야생형보다 sildenafil citrate의 독성에 민감하게 반응하였다.26) 이는 rd1 돌연변이가 cGMP를 분해하는 PDE6의 결핍이 존재하고, 이로 인해 증가된 cGMP가 독성을 나타내기 때문이다.12) 또 다른 실험에서는 간상세포 PDE6의 α 또는 γ 소단위가 결핍된 마우스를 이용하였는데, 이 경우 PDE6 활성이 눈에 띄게 낮으며 망막 내에서 기준치 최대 5배까지 초과하는 cGMP 농도가 유지됨을 보였다.27) 또한 sildenafil은 PDE5와 PDE6의 구조 및 서열이 유사하다. 간상세포의 PDE6 전효소(holoenzyme)는 α와 β 촉매 소단위(catalytic subunit)와 2가지의 동일한 억제성 γ 촉매 소단위로 이루어져 있고 이 소단위들의 3차원 구조가 PDE5와 유사하다.28) 또한 PDE5와 PDE6는 공통된 조절 도메인을 가지는데 그 안에 포함된 tandem GAF 도메인(GAF a, GAF b)이 중요한 서열 상동관계를 나타낸다.28) 뿐만 아니라, PDE5와 PDE6 사이에는 효소 도메인(catalytic domains)의 높은 상동성과 금속 이온이 결합하는 자리의 유사성도 존재한 다.28) 이러한 유사성으로 인해 sildenafil은 PDE5에 대해 Ki 값 이 4 nM로 높은 선택성을 가지는 억제제이면서 간상세포의 PDE6에 대한 Ki 값은 30 nM 정도의 역가를 가지기도 한다.29) 때문에 sildenafil이 PDE5 억제 효과의 약 10% 비율로 망막의 PDE6를 억제할 수 있다.28,30,31)

PDE6 억제에 의한 시야 이상증상은 PDE5 억제제 중에서도 특히 sildenafil을 복용한 경우에 주로 발생한다.32) 이는 PDE5 억제제에 따라 PDE subtype에 대한 친화성과 활성이 다르기 때문이다. Sildenafil은 PDE5 선택성이 PDE6에 비해 10배 정도밖에 높지 않아33) PDE6를 쉽게 억제할 수 있는 반면, tadalafil의 경우 시각 장애와 관련된 PDE6에 대해 친화성이 상대적으로 매우 낮아 이러한 부작용을 거의 나타내지 않았다.32) 또한 tadalafil의 PDE6에 대한 선택성은 sildenafil보다 약 34배 정도 높았으나 IC50이 약 88배 정도 높았다.34) Tadalafil이 PDE5 외 subtype 중에서 특별히 친화성을 나타내는 PDE는 PDE11로, PDE5에 대한 친화성의 약 20% 정도를 가지며 골격근에 주로 분포한다.35) Tadalafil에 의해 특이하게 등통증(back pain)이 나타날 수 있는데, 이것이 PDE11 억제에 의해 나타나는 부작용인지는 불확실하다.32) Vardenafil의 경우 sildenafil과 PDE 선택성을 비교했을 때, PDE6에 대한 선택성은 거의 차이가 없다. 반면, 다른 PDE 동종효소들에 대한 선택성이 상대적으로 더 크게 나타나는데 일례로 vardenafil의 PDE2에 대한 선택성은 약 6.9배 높고 PDE6에 대한 선택성은 약 1.3배 높다.34) 또 다른 PDE5 억제제인 avanafil은 sildenafil보다 모든 PDE 동종효소에 대해 선택성이 높으며, PDE6의 경우 약 7.5배, PDE1의 경우 약 26.7배 정도 높다.34) 그러나 avanafil의 PDE6에 대한 IC50가 약 25배 높아 PDE6 억제에 의한 시야 이상반응이 잘 나타나지 않는 것으로 추정된다.34) 상기 증례에서의 환자가 이후에 처방 받은 udenafil은 PDE5에 대한 선택성은 IC50이 8.25nM로 높으나 PDE1과 PDE6에 대한 선택성은 낮다.34) 이러한 이유 때문에 환자가 sildenafil에서 udenafil로 변경하여 복용한 뒤 청색시증 증상이 나타나지 않은 것으로 추정된다.

결 론

현재 판매되고 있는 PDE5 억제제들은 같은 PDE5 억제 작용을 가짐에도 불구하고 이상반응에는 약물 간에 차이가 있다. Sildenafil 복용 후 발생한 청색시증에 대해 WHO-UMC 기준, Naranjo 알고리즘, 한국형 인과성 평가 알고리즘 ver 2.0 기준을 사용하여 인과성 평가를 시행한 결과 각각 확실함, 상당히 확실함, 확실함으로 나타났다. 이러한 시야관련 이상반응은 PDE6 친화성으로 인하여 발생한 것으로 보인다. PDE6 친화성은 각 약물별로 상이하여 tadalafil이나 udenafil의 경우 시야흐림이나 색각 이상 등은 거의 나타나지 않는다. 따라서 PDE5 억제제 복용 중 이상반응이 발현되면 다른 종류의 약물로 교체할 것을 고려할 수 있다.

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March 2020, 30 (1)
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