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Validation of Voriconazole Therapeutic Drug Monitoring in Lung Transplant Recipients Receiving Voriconazole alone for Treatment of Invasive Aspergillosis
Korean J Clin Pharm 2019;29(2):89-100
Published online June 30, 2019
© 2019 Korean College of Clinical Pharmacy.

Yu Jeong Son1, Kyung A Lee1, Ju Hee Jo1, Jae Song Kim1, Eun Sun Son1,*, Moo Suk Park2,*

1Department of Pharmacy, Severance Hospital, Yonsei University College of Medicine, 50-1, Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul 03722, Republic of Korea,
2Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, 50-1, Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul 03722, Republic of Korea
Correspondence to: Eun Sun Son, Department of Pharmacy, Severance Hospital, Yonsei University College of Medicine, 50-1, Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul 03722, Republic of Korea Tel: +82-2-2228-6888, Fax: +82-2-2227-7983 E-mail: sespharm@yuhs.ac
Moo Suk Park, Division of Pulmonology, Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, 50-1 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul 03722, Republic of Korea Tel: +82-2-2228-1940, Fax: +82-2-393-6884 E-mail: PMS70@yuhs.ac
Received February 22, 2019; Revised April 30, 2019; Accepted May 7, 2019.
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract

Background:

Invasive aspergillosis (IA) is associated with high morbidity and mortality, particularly among immunocompromised patients, such as lung transplant recipients. Voriconazole, the first-line therapy for IA, shows a non-linear pharmacokinetic profile and has a narrow therapeutic range. Careful and appropriate administration is necessary, primarily because it is used for critically ill patients; however, the clinical usefulness of therapeutic drug monitoring (TDM) has not been sufficiently verified. Therefore, in this study, we validated the safety and efficacy of voriconazole TDM in lung transplant recipients receiving only voriconazole for IA treatment.

Methods:

The electronic medical records of lung transplant recipients (≥19 years of age) administered only voriconazole for > 7 days for treatment of IA from June 1, 2013 to May 31, 2018 were analyzed retrospectively.

Results:

Among the 54 patients, 27 each were allocated to TDM and non-TDM groups, respectively. There were no significant differences in patient characteristics between the two groups except for ICU-hospitalization status. Of the TDM group patients, 81.5% needed adjustment of voriconazole dosage because the levels were out of target range. Comparison of two groups showed that treatment response was higher throughout treatment and switching rates of second-line agents were significantly lower in the TDM group, but it was insufficient to confirm safety improvements through voriconazole TDM.

Conclusions:

Considering that the treatment response tended to be higher and the rates of switching to second-line antifungal agents were lower in the TDM group, voriconazole TDM may increase the therapeutic effect on IA in lung transplant patients.

Keywords : Voriconazole, invasive aspergillosis, lung transplantation, therapeutic drug monitoring
Body

침습성 진균감염(invasive fungal infections, IFIs)은 주로 면역기능이 저하된 환자에서 발생하는 기회감염증으로, 항암요법이나 조혈모세포이식을 받는 환자와 면역억제제, 스테로이드를 사용하는 환자, 인간면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus, HIV) 감염 등 면역결핍증 환자에게 주로 발생하며 최근 그 발생 빈도가 증가하고 있다.1) 그 중 침습성 아스페르길루스증(invasive aspergillosis)은 면역저하환자에서 생명을 위협하는 주요 질환으로 치료 실패율이 절반에 이르고, 진단 후 12주 이내에 사망할 확률이 30%에 이를 정도로 치명적이다.2) 특히 고형 장기이식 중 폐이식을 받은 환자에게서 침습성 아스페르길루스증의 발현율은 15-35%이며 사망률은 약 60%에 육박한다.3-6) Voriconazole은 미국 감염질환학회(Infectious Diseases Society of America, IDSA) 가이드라인 및 유럽 임상미생물학감염학회(European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, ESCMID) 가이드라인에서 권고되는 침습성 아스페르길루스증의 1차 치료제로,7,8) 2002년 amphotericin B deoxycholate와 비교하는 대규모 임상시험에서 voriconazole군이 더 우월하다는 치료 결과를 입증한 이후 모든 치료 지침과 교과서에서 1차 치료제로 인정받고 있다.9)

Triazole 계열의 voriconazole은 진균의 lansterol 14-α-demethylase를 방해하여 세포막 내의 ergosterol 합성을 억제하여 항진균 효과를 나타낸다.10) 2006년 국내에 도입된 이후 사용량의 증가와 함께 전체 항진균제 중 차지하는 비율이 매년 증가하고 있다.11) 그러나 voriconazole은 비선형적 약동학을 보일 뿐 아니라, 연령, 병용약제, CYP2C19 유전형에 따라 대사율 차이가 크게 나타난다.10,12) 심지어 동일 환자에서 동일 용량을 투여함에도 voriconazole의 혈중농도가 넓게 분포되는 intraindividual variability를 보여 투여 용량과 혈중 약물농도 간 관계가 예측 불가능하다는 특징을 가지고 있다.10,12,13) 또한 voriconazole은 좁은 치료역(therapeutic range)을 가지는 약물로, 최근 voriconazole의 혈중 약물농도는 침습성 아스페르길루스증에 대한 voriconazole의 임상적 효과 및 부작용과 상관관계가 있다고 보고되고 있다.4,14-17) Voriconazole의 약동학을 기반으로 한 메타분석 연구에 의하면, voriconazole의 혈중농도가 1.0 mg/L 이하일 경우 치료 효과가 현저히 떨어지며, 혈중농도가 1.5 mg/L 이상일 경우 IFIs가 치료될 확률이 85%이지만, 4.5 mg/L 이상일 경우 15%에서 신경독성이 발생한다고 보고된 바 있다.18,19) 이러한 voriconazole의 약동학, 약력학적 특징과 함께 면역저하환자 등 중증 질환자들에게 주로 사용되고 있음을 고려하면 신중하고 적절한 투여가 필요하지만 침습성 아스페르길루스증에 취약한 폐이식 환자에서 voriconazole 치료 약물농도 모니터링(therapeutic drug monitoring, TDM)의 임상적 유용성에 대해서는 연구가 부족한 실정이다. 폐이식 환자의 IFIs 예방 목적으로 voriconazole을 투여한 Mitsani D. 등의 연구에서는 주기적인 TDM을 통해 voriconazole 용량 조절을 시행하였으며, 그 결과 폐이식 환자에서 voriconazole 혈중농도와 IFIs 예방 효과의 상관성을 입증하였다. 또한 IFIs 고위험군인 폐이식 환자에서 voriconazole TDM의 필요성을 언급하였다. 하지만 Mitsani D. 등의 연구는 IFIs 치료가 아닌 예방에 국한된 연구였으며, 이식 후 초기 단기간 관찰에 그쳐 장기적인 이익에 대한 분석이 불가능하였다.4,19) 따라서 본 연구에서는 침습성 아스페르길루스증의 치료 목적으로 voriconazole을 단독으로 투여 받는 폐이식 환자에서 voriconazole TDM의 유효성과 안전성을 검증해보고자 한다.

연구방법

자료수집

선정기준

본 연구는 한 상급 종합병원에서 voriconazole TDM을 본격적으로 시행하기 시작한 2016년도를 기점으로 하여 전·후 추적 기간을 고려해 연구기간을 2013년 6월 1일부터 2018년 5월 31일까지로 설정하였고 해당 연구기관에서 침습성 아스페르길루스증의 치료를 위해 voriconazole (Vfend inj® 또는 Vfend tab®)을 투여 받은 폐이식 이력{한국표준질병사인분류 (KCD7) 코드 Z94.2}이 있는 만 19세 이상의 성인 환자를 대상으로 시행하였다. 침습성 아스페르길루스증은 2008년 Mycology Study Group of the European Organization for Research and Treatment of Cancer(EORTC/MSG) 기준에 따라 분류하였고, 의무기록 상 ‘거의 틀림없는(probable)’ 또는 ‘확진된(proven)’ 침습성 아스페르길루스증으로 평가된 환자만을 연구대상에 포함하였다.20)

제외기준

침습성 아스페르길루스증에 대한 voriconazole 연속 투여기간이 7일 미만인 환자,21) voriconazole 외 다른 항진균제를 3일이상 병용한 환자는 연구대상에서 제외하였다. 단, nystatin 가글, fluconazole 가글, terbinafine 연고 등과 같은 국소 작용 목적의 항진균제 병용은 제외기준에 포함시키지 않았다.

Voriconazole TDM 기준

Voriconazole은 경구 투여 시 90% 이상의 높은 생체이용률(bioavailability)을 나타내 주사제와 경구제의 호환이 가능하며, voriconazole의 항정상태는 부하용량을 투여한 경우 voriconazole 투여 시작 3일 후, 부하용량 없이 유지용량으로 시작한 경우 voriconazole 투여 시작 7일 후로 알려져 있다.12,21) 따라서 본 연구에서는 항정상태 도달 후인 voriconazole 투여시작 7일 이후 시행된 TDM 결과만을 수집하였고21) voriconazole의 유효 혈중농도 범위는 해당 연구기관의 기준에 따라 1.0-5.5 mg/L로 정의하였다.

데이터 수집 항목

I. 환자의 특성

환자의 기본 특성을 확인하기 위하여 나이, 성별, 신장, 체중, body mass index (BMI), 면역억제제 및 항생제 병용 정보, 중환자실(intensive care unit, ICU) 입실 여부, voriconazole 투여중 패혈성 쇼크(septic shock) 발생 여부, 이전 IFIs 감염력, 2008년 EORTC/MSG 진균감염 진단 기준에 따른 진균감염 분류 데이터를 수집하였다.20) 또한 처방의 적절성을 확인하기 위하여 voriconazole 사용량, 투여기간, TDM 시행 여부 및 그 결과에 대한 자료를 수집하였다.

II. 임상 반응 평가

임상 반응 평가는 투여 종료 시점과 치료 시작 2주, 6주, 12주 시점에 시행하였으며 이는 IDSA 가이드라인에서 권고하는 항진균제 최소 투여기간인 6-12주와 항진균제 초기 반응 평가시점을 고려하여 설정하였다.7,17)

임상 반응 평가는 EORTC/MSG에서 제안한 치료 반응의 정의에 근거하여 임상 증상{procalcitonin22), c-reactive protein(CRP), 백혈구(white blood cell, WBC), 절대호중구수(absolute neutrophil count, ANC) 수치 및 기침, 객담, 체온, PaO2/FiO2}, 방사선학적 소견{컴퓨터 단측촬영(computed tomography, CT), chest X-ray}, 미생물학적 소견{Aspergillus 종에 대한 조직검사, 배양검사, 혈청 또는 기관지폐포세척액(bronchoalveolar lavage fluid, BALF) galactomannan assay}, 생존 여부를 종합하여 판단하였다.23,24) 평가 항목들이 모두 호전된 경우는 완전 반응(complete response, CR), 진균감염의 미생물학적 소견이 호전되었으며 그 외 평가 항목들이 부분적으로 개선된 경우는 부분 반응(partial response, PR), 호전소견은 없으나 진행이 멈춘 상태는 안정상태(stable disease, SD), 증상이나 방사선학적 소견, 미생물학적 소견이 악화된 경우는 질환의 진행(progression of disease, PD) 그리고 사망으로 구분하였고, CR과 PR을 양호한 반응(success)으로 SD, PD 그리고 사망을 불량한 반응(failure)으로 분류하였다(Table 1).24) 각 임상 반응 평가 시점 이전에 CR, 약제 전환, 사망 등의 이유로 voriconazole 투여를 종료한 경우, 해당 환자의 임상 반응 평가는 제외하였다.

General criteria for global responses to antifungal therapy

 Outcomes, response Criteria
Treatment success
 Complete responseSurvival within the prespecified period of all attributable symptoms and signs of disease and radiological abnormalities, and mycological evidence of eradication of disease
 Partial responseSurvival within the prespecified period of observation, improvement in attributable symptoms and signs of disease and radiological abnormalities, and evidence of clearance of cultures or reduction of fungal burden, as assessed by a quantitative and validated laboratory marker

Lack of response
 Stable diseaseaSurvival within the prespecified period of observation and minor or no improvement in fungal disease, but no evidence of progression, as determined on the basis of a composite of clinical, radiological, and mycological criteria
 Progression of fungal diseaseEvidence of progressive fungal disease based on a composite of clinical, radiological, and mycological criteria
 DeathDeath during the prespecified period of evaluation, regardless of attribution

aIn certain invasive fungal diseases(e.g., invasive mold diseases), stabilization of fungal disease during periods of severe immunocompromise provides evidence of efficacy of treatment and may be a reasonable short-term therapeutic goal until immune recovery occurs.


2차 평가 지표로써 voriconazole 치료 실패로 인한 타 항진균제로의 약제 전환율, 항진균제 총 사용기간, IFIs로 인한 재입원율, 3개월 내 사망률, 총 재원기간, ICU 재원기간, ventilator 사용기간에 대한 자료를 추가적으로 수집하였다.

III. 안전성 평가

안전성 평가를 위하여 혈구 수치{WBC, ANC, 적혈구(red blood cell, RBC), 헤모글로빈(hemoglobin, Hb), 혈소판(platelet, PLT)}, 간기능{alanine aminotransferase (ALT), aspartate aminotransferase (AST), total bilirubin (T.bil)}, 신기능{blood urea nitrogen (BUN), serum creatinine (SCr)}, 전해질(sodium, potassium, calcium) 그리고 기타(부정맥 여부, 심전도 상 QTc 연장 여부, 시각장애 여부, 발진 여부) 자료를 수집하였다.

부작용 평가 시, 약제와 해당 부작용 간의 시간적 인과성을 확보하기 위해 voriconazole 투여 이후 새롭게 발생한 부작용 사건만을 수집하였다. 또한 간기능, 신기능, 전해질 항목의 경우, 기저 상태의 차이에 의한 bias를 감소시키기 위해 치료 1일차와 투여기간 내 최고 및 최저 수치와의 차이를 비교하였다. 각 부작용의 발생 여부는 해당 연구기관의 지침과 Common Terminology Criteria for Adverse Events ver. 5.0 (CTCAE 5.0)에 지시된 수치 범위를 근거로 하여 평가하였으며 그 기준은 CTCAE 5.0 grade3 이상에 해당하는 수치로 백혈구 감소증은 WBC <2.0×103/μL, 호중구 감소증은 ANC <1.0×103/μL, 빈혈은 Hb <8.0 g/dL, 혈소판 감소증은 PLT <50.0×103/μL로 정의하였다.

해당 임상 자료는 전자의무기록(electronic medical record, EMR)을 이용하여 후향적으로 수집하였다.

자료분석 및 통계

수집한 자료에 대하여 연속형 변수와 범주형 변수로 나누어 각각 통계적 분석을 실행하였다. 연속형 변수 중 정규분포를 따르는 자료는 Independent t-test를 시행하였고, 평균과 표준편차로 표현하였다. 연속형 변수 중 비정규분포를 따르는 자료는 Mann-Whitney U test를 시행하였고, 중앙값과 범위로 표현하였다. 범주형 변수는 기대빈도가 5보다 작은 셀이 20% 미만인 경우 Chi-square test를, 20% 이상인 경우 Fisher’s exact test를 시행하였으며 절대값과 백분율로 나타내었다.

자료 분석은 Microsoft office Excel 2016과 IBM SPSS statistics ver. 23.0 (IBM Co., Armonk, NY, USA)을 사용하였고, 유의수준은 p < 0.05로 정의하였다.

피험자 보호

본 연구는 국내 한 상급종합병원에서 수행된 단일기관 후향적 연구로, 해당 병원의 기관윤리위원회(Institutional Review Board, IRB)의 승인을 받아 절차대로 진행하였다(IRB number: 4-2018-0915).

연구결과

환자군의 특성

연구기간(2013년 6월 1일-2018년 5월 31일) 동안 단일 상급종합병원에서 침습성 아스페르길루스증의 치료 목적으로 voriconazole을 경구 또는 정맥 투여한 폐이식 이력이 있는 선정 대상 환자는 67명이었으며 이 중 voriconazole 연속 투여기간이 7일 미만인 5명, 타 항진균제를 병용 투여한 8명을 제외하여, 총 54명을 대상으로 연구를 진행하였다. 약제 투여기간 내 voriconazole 항정상태 도달 후 1회 이상 voriconazole TDM을 시행한 환자군(TDM 시행군)은 27명, voriconazole TDM을 시행하지 않은 환자군(TDM 비시행군)은 27명으로 조사되었다(Fig. 1). 총 54명 환자의 평균 나이는 55.2 ± 10.9세이고, 남성이 34명(63.0%)였다. Voriconazole TDM 시행 여부에 따라 분류한 환자군의 특성을 비교하기 위해 나이, 성별, 신장, 체중, BMI, 이전 IFIs 감염력, 병용약제(면역억제제, 항생제)에 대하여 통계 분석을 시행한 결과 모든 항목에서 두 군간 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 2, 3). 그러나 ICU 입실 비율은 TDM 시행군이 17명(63.0%), TDM 비시행군이 9명(33.3%) (p = 0.029)으로 TDM 시행군에서 통계적으로 유의하게 높은 비율을 보였고 voriconazole 투여 중 세균에 의한 패혈성 쇼크 여부 또한 TDM 시행군이 12명(44.4%), TDM 비시행군이 5명(18.5%) (p = 0.040)으로 TDM 시행군에서 유의하게 높았다. 침습성 아스페르길루스증은 EORTC/MSG 분류상 TDM 시행군과 비시행군에서 각각 proven 10명(37.0%), 11명(40.7%), probable 17명(63.0%), 16명(59.3%)으로 관찰되었다(Table 2).

Baseline patient characteristics

TDM (n = 27)non-TDM (n = 27)Total (n = 54)p-value
Age, years55.1 ± 11.155.3 ± 11.255.2 ± 10.90.800a

Gender
 Male, N(%)16 (59.3)18 (66.7)34 (63.0)0.573b
 Female, N(%)11 (40.7)9 (33.3)20 (37.0)
Height, cm165.3 ± 8.0164.9 ± 7.1165.1 ± 7.40.540a
Weight, kg53.8 ± 11.552.3 ± 10.653.1 ± 10.90.870a
BMI, kg/m219.6 ± 3.619.2 ± 3.619.4 ± 3.50.830a

Immunosuppressive drug
 Triple regimenc21 (77.8)19 (70.4)40 (74.1)0.535b
 Double regimend2 (7.4)4 (14.8)6 (11.1)0.669b
 Triple regimen included basiliximabe4 (14.8)4 (14.8)8 (14.8)1.000b

ICU care, N(%)17 (63.0)9 (33.3)26 (48.1)0.029b
Septic shock, N(%)12 (44.4)5 (18.5)17 (31.5)0.040b
History of IFIs, N(%)3 (11.1)2 (7.4)5 (9.2)1.000b

Invasive fungal infection
 Proven, N(%)10 (37.0)11 (40.7)21 (38.9)0.780b
 Probable, N(%)17 (63.0)16 (59.3)33 (61.1)

Data are the mean ± SD or No. (%)

aFrom the Independent t-test

bFrom the Chi-square test or Fisher’s exact test

cTriple regimen; tacrolimus, mycophenolate mofetil plus steroid

dDouble regimen; tacrolimus plus steroid

eTriple regimen included basiliximab; basiliximab, mycophenolate mofetil plus steroid

BMI, body mass index; ICU, intensive care unit


Antibiotics use between therapeutic drug monitoring (TDM) and non-TDM groups

TDM (n = 27)non-TDM (n = 27)Total (n = 54)p-value
Penicillins, N(%)4 (14.8)3 (11.1)7 (13.0)1.000
Pip/Tazo, N(%)14 (51.9)10 (37.0)24 (44.4)0.273
Cephalosporins, N(%)
 2ndgeneration1 (3.7)2 (7.4)3 (5.6)1.000
 3rd generation19 (70.4)14 (51.9)33 (61.1)0.163
 4th generation11 (40.7)8 (29.6)19 (35.2)0.393
Carbapenems, N(%)21 (77.8)19 (70.4)40 (74.1)0.535
Fluoroquinolones, N(%)25 (92.6)20 (74.1)45 (83.3)0.142
Aminoglycosides, N(%)17 (63.0)11 (40.7)28 (51.9)0.102
Macrolides, N(%)9 (33.3)7 (25.9)16 (29.6)0.551
Tetracyclines, N(%)2 (7.4)1 (3.7)3 (5.6)1.000
Glycopeptides, N(%)21 (77.8)18 (66.7)39 (72.2)0.362
Oxazolidinones, N(%)5 (18.5)2 (7.4)7 (13.0)0.420
Polymyxins, N(%)14 (51.9)8 (29.6)22 (40.7)0.097
Metronidazole, N(%)10 (37.0)6 (22.2)16 (29.6)0.233
TMP/SMX, N(%)26 (96.3)23 (85.2)49 (90.7)0.159

Data are the No. (%)

From the Chi-square test or Fisher’s exact test

Pip/Tazo, piperacillin/tazobactam; TMP/SMX, trimethoprim/sulfamethoxazole


Fig. 1.

Study flow diagram: screening and enrollment of patients. aVoriconazole TDM was performed more than once after reaching of voriconazole steady state during the voriconazole administration. TDM, therapeutic drug monitoring


Voriconazole 사용 및 TDM 현황

Voriconazole 투여와 관련된 항목을 살펴보면, 초기 투여 시 voriconazole의 부하용량은 TDM 시행군과 비시행군에서 각각 9.0 ± 2.2, 9.4 ± 3.1 mg/kg/day (p = 0.633)였고, 유지용량은 각각 7.7 ± 1.5, 7.8 ± 1.4 mg/kg/day (p = 0.750)로 두 군간 유의한 차이를 보이지 않았다. 그러나 voriconazole의 투여기간은 TDM 시행군에서 164[32-937]일, TDM 비시행군에서 69[10-571]일로 TDM 시행군에서 voriconazole의 투여기간이 더 길었다(p = 0.004) (Table 4).

Voriconazole use between therapeutic drug monitoring (TDM) and non-TDM groups

TDM (n = 27)non-TDM (n = 27)Total (n = 54)p-value
Baseline
 Loading dose, mg/kg/day9.0 ± 2.29.4 ± 3.19.2 ± 2.70.633
 Maintenance dose, mg/kg/day7.7 ± 1.57.8 ± 1.47.7 ± 1.50.750
 Duration of voriconazole use, days164 [32-937]69 [10-571]120 [10-937]0.004

Data are the mean ± SD or median [min-max]

From the Independent t-test or Mann-Whitney U test


Voriconazole TDM 시행의 적절성을 판단하기 위해 TDM 시행군에서 각 환자의 약제 투여기간 내 voriconazole TDM 횟수를 조사하였고 평균 주당 0.5 ± 0.3회 시행됨을 알 수 있었다. TDM 시행 결과, 초기 voriconazole trough level은 3.1 ± 2.2 mg/L, 투여기간 내 평균 voriconazole trough level은 2.4 ± 1.5 mg/L로 측정되어 목표 혈중농도인 1.0-5.5 mg/L 내로 유지되었다(Table 5). TDM 시행군 27명 중 약제 투여기간 내 voriconazole 목표 혈중농도를 1회 이상 이탈한 환자는 22명으로, TDM 시행군 중 81.5%에 해당하는 환자가 TDM 결과에 따른 용량 조절이 필요한 것으로 나타났다. 그러나, 이 중 68.2%에 해당하는 15명만 실제 용량 조절이 시행되었고 나머지 7명(31.8%)은 용량 조절 없이 투여가 지속되었다(Fig. 2).

Voriconazole therapeutic drug monitoring (TDM) results in TDM group

TDM (n = 27)
Number of voriconazole TDMa, N/week0.5 ± 0.3
Initial voriconazole trough level, mg/L3.1 ± 2.2
Average of voriconazole trough level, mg/L2.4 ± 1.5

Data are the mean ± SD

aTDM results which were performed after reaching of voriconazole steady state (7 days after starting voriconazole administration) were included


Fig. 2.

Voriconazole therapeutic drug monitoring (TDM) results and the application ratio in TDM group. Data are No. (%). aTDM results performed after reaching of voriconazole steady state(7 days after starting voriconazole administration) were included. bVoriconazole trough levels < 1.0 mg/L or > 5.5 mg/L


치료 효과

EORTC/MSG 기준에 의거하여 TDM 시행 여부에 따른 치료 반응을 투여시점 별로 분석한 결과 TDM 시행군과 비시행군의 양호한 반응의 비율은 각각 투여 2주 시점(40.7% vs. 22.2%; p = 0.143), 6주 시점(44.0% vs. 36.8%; p = 0.632), 12주 시점(47.8% vs. 30.8%; p = 0.319), 투여 종료시점(48.1% vs. 40.7%; p = 0.584)으로 나타나 모든 시점에서 통계적으로 유의한 차이를 보이지는 않았으나 TDM 시행군에서 모두 양호한 반응의 비율이 높은 경향을 보였다(Fig. 3).

Fig. 3.

Treatment responses in therapeutic drug monitoring (TDM) vs. non-TDM groups at 2, 6, 12 weeks, and the end of voriconazole administration. Data are No. (%). From the Chi-square test or Fisher’s exact test. aPatients who completed voriconazole within 6 weeks were excluded from the analysis; 2 patients in TDM group, 8 patients in non-TDM group. bPatients who completed voriconazole within 12 weeks were excluded from the analysis; 4 patients in TDM group, 14 patients in non-TDM group


2차 평가 지표를 TDM 시행 여부에 따라 분석한 결과, TDM 시행군과 비시행군에서 IFIs로 인한 재입원율(37.0% vs. 48.1%; p = 0.410), 3개월 사망률(7.4% vs. 14.8%; p = 0.390), ICU 재원기간(7[0-149]일 vs. 0[0-163]일; p = 0.288), ventilator 사용기간(4[0-177]일 vs. 0[0-152]일; p = 0.236)에서 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다. 그러나, voriconazole 치료 실패로 인한 2차 항진균제로의 약제 전환은 TDM 시행군에 비해 TDM 비시행군에서 더 높은 전환율을 보이며 통계적으로 유의한 차이를 보였다(25.9% vs. 55.6%; p = 0.027) (Table 6). 2차 항진균제의 경우, TDM 시행군과 비시행군 모두에서 liposomal amphotericin B로의 전환이 가장 빈번하였고 그 종류 및 비율은 두 군간 유의한 차이가 없었다(Table 7).

Comparisons of efficacy in therapeutic drug monitoring (TDM) vs. non-TDM groups

TDM (n = 27)non-TDM (n = 27)Total (n = 54)p-value
Switching rates to 2nd line antifungal agents, N(%)7 (25.9)15 (55.6)22 (40.7)0.027a
Total duration of antifungal agents use, days166 [32-937]93 [16-734]126 [16-937]0.012b
Readmission to hospital for IFIs, N(%)10 (37.0)13 (48.1)23 (42.6)0.410a
3-month mortality, N(%)2 (7.4)4 (14.8)6 (11.1)0.390a
LOS, days66 [6-473]27 [0-163]59 [0-473]0.049b
ICU LOS, days7 [0-149]0 [0-163]1.5 [0-163]0.288b
Duration of ventilator, days4 [0-177]0 [0-152]2.5 [0-177]0.236b

Data are the No. (%) or median [min-max]

aFrom the Chi-square test

bFrom the Mann-Whitney U test

IFIs, invasive fungal infections; LOS, hospital length of stay; ICU LOS, intensive care unit length of stay


Comparisons of 2nd line antifungal agents in therapeutic drug monitoring (TDM) vs. non-TDM groups

TDM (n = 7)non-TDM (n = 15)Total (n = 22)p-value
Liposomal amphotericin B, N(%)4 (57.1)10 (66.7)14 (63.6)1.000
Caspofungin, N(%)2 (28.6)2 (13.3)4 (18.2)0.565
Combined treatment, N(%)1 (14.3)3 (20.0)4 (18.2)1.000

Data are the No. (%)

From the Fisher’s exact test


반면 TDM 시행군과 비시행군에서 항진균제 총 사용기간(166[32-937]일 vs. 93[16-734]일; p = 0.012)과 총 재원기간(66[6-473]일 vs. 27[0-163]일; p = 0.049)은 통계적으로 유의하게 TDM 시행군에서 더 길었다(Table 6). 하지만 voriconazole 투여 종료 시점에서 양호한 반응을 보인 환자를 대상으로 voriconazole 투여기간을 추가 분석한 결과, TDM 시행군에서 170.9 ± 67.3일, TDM 비시행군에서 137.1 ± 97.4일로 두 군간 유의한 차이를 보이지 않았다(p = 0.327) (Table 8).

Duration of voriconazole use between therapeutic drug monitoring (TDM) and non-TDM groups

TotalTreatment success group

TDM (n = 27)non-TDM (n = 27)p-valueTDM (n = 13)non-TDM (n = 11)p-value
Duration of voriconazole use, days164 [32-937]69 [10-571]0.004170.9 ± 67.3137.1 ± 97.40.327

Data are the mean ± SD or median [min-max] From the Independent t-test or Mann-Whitney U test


TDM 시행 환자를 대상으로 voriconazole TDM 농도가 치료 성공에 미치는 영향을 알아보기 위하여 TDM 시행군 중 투여 종료시점의 임상 반응 평가에서 양호한 반응을 보인 군(treatment success group)과 불량한 반응을 보인 군(lack of response group)의 평균 voriconazole trough level을 분석하였다. Voriconazole 투여기간 내 시행된 TDM 총 횟수는 양호한 반응군 118회, 불량한 반응군 174회였으며, 평균 voriconazole trough level은 양호한 반응군에서 2.6[0.4-8.0] mg/L, 불량한 반응군에서 1.7[0.4-10.0] mg/L로 측정되어 양호한 반응군에서 통계적으로 유의하게 더 높음을 확인하였다(p = 0.008) (Fig. 4).

Fig. 4.

Comparisons of median voriconazole trough levels between treatment success group and lack of response group in TDM group. Median voriconazole trough levels were significantly different between treatment success group and lack of response group among patients who received voriconazole therapeutic drug monitoring (p = 0.008). Data are median [min-max]. From the Mann-Whitney U test


치료역(1.0-5.5 mg/L)을 벗어난 voriconazole의 혈중농도가 치료 실패에 미치는 영향을 분석하기 위하여 양호한 반응군과 불량한 반응군의 voriconazole trough level을 추가 분석한 결과, 목표 혈중농도 미만 측정률(16.1% vs. 20.7%; p = 0.325), 목표 혈중농도 초과 측정률(7.6% vs. 3.4%; p = 0.112)로 두 항목 모두에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 9).

Comparisons of voriconazole trough level between treatment success group and lack of response group in TDM group

Treatment success group (n = 118)Lack of response group (n = 174)Total (n = 292)p-value
Median voriconazole trough level, mg/L2.6 [0.4-8.0]1.7 [0.4-10.0]2.0 [0.4-10.0]0.008a
Voriconazole trough level < 1.0 mg/L, N(%)19 (16.1)36 (20.7)55 (18.8)0.325b
Voriconazole trough level ≥ 5.5 mg/L, N(%)9 (7.6)6 (3.4)15 (5.1)0.112b

Data are median [min-max] or No. (%)

aFrom the Mann-Whitney U test

bFrom the Chi-square test


안전성

Voriconazole TDM 여부에 따른 TDM 시행군과 비시행군의 안전성을 분석한 결과, 백혈구 감소증 발생률(25.9% vs. 22.2%; p = 0.750), 호중구 감소증 발생률(3.7% vs. 14.8%; p = 0.351), 빈혈 발생률(7.4% vs. 11.1%; p = 1.000), 혈소판 감소증 발생률(7.4% vs. 25.9%; p = 0.142)로 나타나 모든 항목에서 두 군간 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다.

TDM 시행군과 비시행군의 간기능 분석 결과, AST 증가폭(77.0[11.0-2192.0] IU/L vs. 30.0[2.0-817.0] IU/L; p = 0.046)은 TDM 시행군에서 통계적으로 유의하게 높았으나, ALT 증가폭(58.0[1.0-1293.0] IU/L vs. 26.0[0.0-165.0] IU/L; p = 0.077)과 T.bil 증가폭(0.3[0.0-21.3] mg/dL vs. 0.1[0.0-21.3]mg/dL; p = 0.394)은 두 군간 유의한 차이가 없었다.

신기능 평가를 위해 BUN 증가폭(24.7[3.5-67.6] mg/dL vs. 14.2[0.0-99.1] mg/dL; p = 0.026) 및 sCr 증가폭(0.6[0.0-3.6] g/dL vs. 0.2[0.0-3.1] g/dL; p = 0.002)을 분석하였고 두 항목 모두 TDM 시행군에서 통계적으로 유의하게 높았다.

심기능과 관련된 빈맥 발생 여부(11.1% vs. 14.8%; p = 1.000), 서맥 발생 여부(0.0% vs. 0.0%; p = 1.000), QTc 연장여부(3.7% vs. 0.0%; p = 1.000)는 두 군간 유의한 차이를 보이지 않았다.

전해질 불균형 측면에서 혈청 potassium 증가폭(1.5[0.5-4.8] mEq/L vs. 1.1 [0.0-3.3] mEq/L; p = 0.021)은 TDM 시행군에서 유의하게 높게 나타났으나, 그 외 다른 전해질 항목에서는 통계적으로 유의한 차이가 없었다.

기타 안전성 평가를 위한 발진 발생 여부(3.7% vs. 11.1%; p = 0.610), 시각장애 발생 여부(7.4% vs. 7.4%; p = 1.000)는 두 군간 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 10).

Comparisons of safety in therapeutic drug monitoring (TDM) vs. non-TDM groups

TDM (n = 27)non-TDM (n = 27)Total (n = 54)p-value
Cytopenia, N(%)
 Leukopenia7 (25.9)6 (22.2)13 (24.1)0.750a
 Neutropenia1 (3.7)4 (14.8)5 (9.3)0.351a
 Anemia2 (7.4)3 (11.1)5 (9.3)1.000a
 Thrombocytopenia2 (7.4)7 (25.9)9 (16.7)0.142a
Liver function
 ΔAST, IU/L77.0 [11.0-2192.0]30.0 [2.0-817.0]60.0 [2.0-2192.0]0.046b
 ΔALT, IU/L58.0 [1.0-1293.0]26.0 [0.0-165.0]44.0 [0.0-1293.0]0.077b
 ΔT.bil, mg/dL0.3 [0.0-21.3]0.1 [0.0-21.3]0.2 [0.0-21.3]0.394b
Renal function
 ΔBUN, mg/dL24.7 [3.5-67.6]14.2 [0.0-99.1]19.4 [0.0-99.1]0.026b
 ΔsCr, g/dL0.6 [0.0-3.6]0.2 [0.0-3.1]0.4 [0.0-3.6]0.002b
Heart dysfunction, N(%)
 Tachycardia3 (11.1)4 (14.8)7 (13.0)1.000a
 Bradycardia0 (0.0)0 (0.0)0 (0.0)1.000a
 Prolonged QT interval1 (3.7)0 (0.0)1 (1.9)1.000a
Electrolyte imbalance, mEq/L
 ΔSerum Na increase7.7 ± 4.46.1 ± 4.96.9 ± 4.60.204b
 ΔSerum Na decrease7.7 ± 5.86.1 ± 5.56.8 ± 5.60.378b
 ΔSerum K increase1.5 [0.5-4.8]1.1 [0.0-3.3]1.3 [0.0-4.8]0.021b
 ΔSerum K decrease1.0 ± 0.60.9 ± 0.71.0 ± 0.70.935b
 ΔSerum Ca increase1.2 [0.0-2.8]0.7 [0.0-2.8]1.1 [0.0-2.8]0.076b
 ΔSerum Ca decrease0.9 ± 0.71.0 ± 1.00.9 ± 0.80.709b
Skin rash, N(%)1 (3.7)3 (11.1)4 (7.4)0.610a
Visual disturbance, N(%)2 (7.4)2 (7.4)4 (7.4)1.000a

Data are No. (%), mean ± SD or median [min-max]

aFrom the Chi-square test or Fisher’s exact test

bFrom the Independent t-test or Mann-Whitney U test

AST, aspartate aminotransferase; ALT, alanine aminotransferase; T.bil, total bilirubin; BUN, blood urea nitrogen; sCr, serum creatinine


고 찰

폐이식 환자의 5년 생존율은 50% 미만으로 고형 장기이식환자 중 감염에 가장 취약하다고 알려져 있는데 이는 장기 특성상 폐는 지속적으로 외부 환경에 노출되어 있고, 감기나 독감 등 1차 감염에 의해 호흡기 점막 전체의 면역력이 저하되어 2차 감염의 위험이 높아지기 때문이다.25) 특히 침습성 아스페르길루스증의 발병률이 가장 높은데, 침습성 아스페르길루스증은 평균 치사율이 높아 그에 대한 관리는 매우 중요하다.5,6) 침습성 아스페르길루스증의 1차 치료제인 voriconazole은 적응증 및 급여 등의 문제로 해당 연구기관에서 제한 항생제로 분류되어 감염내과에 협진을 의뢰하여 철저한 관리 하에 사용되고 있다. 그 중 특히 폐이식 환자는 주 1회 TDM을 시행하여 목표 혈중농도(1.0-5.5 mg/L)를 유지하도록 관리하고 있다. 2016 IDSA guideline과 EQUAL Aspergillosis Score 2018 guideline에서도 침습성 아스페르길루스증의 치료를 위해 voriconazole을 투여할 경우 TDM 시행을 권고하고 있다.7,26) 그러나 폐이식 환자를 대상으로 한 voriconazole TDM 연구의 경우, 약물 치료 효과 및 안전성에 관한 연구가 지속적으로 진행되고 있으나 예방적 요법으로 사용한 경우에만 국한되어 치료 효과에 대한 전반적인 연구가 부족한 실정이다.4,19) 따라서 본 연구는 침습성 아스페르길루스증에 취약한 폐이식 환자를 대상으로 그 임상적 효과와 안전성을 확인하고자 시행되었다.

본 연구결과에 따르면 TDM 시행군과 비시행군의 voriconazole 투여 용량은 유의한 차이가 없었다. TDM 시행군에서 voriconazole 투여기간 중 1회 이상 목표 혈중농도를 벗어난 환자는 81.5%로 조사되어 voriconazole은 치료역 이탈률이 높은 약제임을 확인하였다. 그 중 68.2%에 해당하는 환자는 TDM 결과를 기반으로 하여 voriconazole 용량 조절을 시행하였으나 31.8%의 환자는 기존의 투여 용량을 그대로 유지하였다. 용량 비조절의 경우, 임상의의 판단에 따라 경과 관찰 및 follow up TDM 시행 후 추후 용량 조절 예정 등의 사유로 사료된다.

Voriconazole 투여 시작 후 2주, 6주, 12주, 그리고 투여 종료 시점에서 침습성 아스페르길루스증에 대한 치료 효과를 분석한 결과, 본 연구에서는 통계적으로 유의한 차이를 보이지는 않았으나, TDM 시행군에서 TDM 비시행군에 비해 치료 효과가 상승하는 경향성을 보였다. 또한 voriconazole 치료 실패에 따른 2차 약제로의 전환율은 TDM 시행군에서 유의하게 낮음을 확인할 수 있었다(p = 0.027). Voriconazole 투여 종료 사유를 추가적으로 분석해본 결과, TDM 시행군의 경우 질환의 호전이 27명 중 13명(48.1%)으로 가장 높은 비율을 차지하였고, 2차 약제로의 전환(6명, 22.2%)이 그 뒤를 이었다. TDM 비시행군은 2차 약제로의 전환(15명, 55.6%), 혹은 질환의 호전(11명, 40.7%)에 의해 voriconazole 투여를 종료한 경우가 대부분이었다. 2차 약제로의 전환은 곧 voriconazole 치료 실패를 의미하므로 이러한 결과를 통해 voriconazole 투여 시 TDM을 시행함으로써 치료 실패율이 감소하였음을 간접적으로 확인할 수 있다.

간이식 환자를 대상으로 한 Hashemizadeh 등의 선행연구에서는 측정된 voriconazole trough level에 따른 IFIs의 치료 효과와 voriconazole-related 부작용의 발현 빈도를 비교 분석하였다. 선행연구에서는 목표 혈중농도에 도달하지 못한 34명의 환자에서 통계적으로 유의하게 IFIs의 치료 효과가 더 낮았고 목표 혈중농도를 상회한 군에서 voriconazole에 의한 부작용 발현 빈도가 높게 나타나 간이식 환자에서 IFIs 치료 시 voriconazole TDM을 통한 용량 조절이 필요함을 확인하였다.14) 본 연구에서도 TDM을 시행한 환자를 양호한 반응군과 불량한 반응군으로 나누어 추가 분석을 시행한 결과, 불량한 반응군에서 voriconazole 목표 혈중농도에 도달하지 못한 빈도가 높은 경향을 보였고, 반면 양호한 반응군에서는 불량한 반응군보다 목표 혈중농도를 초과한 빈도가 더 높은 경향을 보였다. 하지만 통계적으로 유의한 값을 나타내지는 않았는데 이는 선행연구에 비해 본 연구의 대상 환자수가 더 적었기 때문인 것으로 사료된다. 또한 양호한 반응군에 비해 불량한 반응군에서 평균 voriconazole trough level이 유의하게 더 낮았는데(p = 0.008), 이는 voriconazole의 혈중농도와 치료 효과의 상관성을 간접적으로 나타낸다. 따라서 voriconazole TDM 시행은 침습성 아스페르길루스증의 치료 효과를 높여 궁극적으로 폐이식 환자의 생존 및 예후에 기여할 수 있을 것으로 보인다.14)

TDM 시행군과 비시행군의 환자 특성을 분석한 결과, 환자의 기저 상태를 반영하는 ICU 입실 여부(63.0% vs. 33.3%; p = 0.029)가 TDM 시행군에서 통계적으로 유의하게 높았으며 voriconazole 투여 중 세균감염에 의한 패혈성 쇼크 여부(44.4% vs. 18.5%; p = 0.040) 또한 TDM 시행군에서 통계적으로 유의하게 높았다. 이처럼 TDM 시행군에서 기저 상태가 나빴음에도 불구하고 모든 임상반응 평가시점에서 침습성 아스페르길루스증에 대한 치료 효과가 TDM 시행군이 TDM 비시행군 보다 높은 경향성을 보였다. 또한 항생제 사용에 따라 임상 증상이 개선되었을 가능성을 배제하기 위해 voriconazole과 병용 투여된 항생제의 종류를 추가 분석하였으나 모든 계열에서 두 군간 유의한 차이를 보이지 않았다. 따라서 본 연구를 바탕으로 폐이식 환자에서 voriconazole TDM을 시행할 경우, 침습성 아스페르길루스증에 대한 치료 효과를 상승시킬수 있을 것으로 사료된다.

Voriconazole의 투여기간을 분석한 결과, TDM 시행군에서 164[32-937]일, TDM 비시행군에서 69[10-571]일로 TDM 시행군에서 더 길었으나(p = 0.004) voriconazole 투여 종료 시점에서 양호한 반응을 보인 환자를 대상으로 TDM 시행 여부에 따른 voriconazole 투여기간을 추가 분석한 결과, 두 군간 유의한 차이가 없었다(p = 0.327). 그 이유를 분석해보면, TDM 비시행군에서는 voriconazole 치료 실패로 인한 2차 약제로의 전환이 통계적으로 유의하게 높았으므로 TDM 시행군에서 voriconazole 투여기간이 더 길었을 것으로 추정된다.

항진균제 총 투여기간도 TDM 시행군에서 166[32-937]일, TDM 비시행군에서 93[16-734]일로 TDM 시행군에서 통계적으로 유의하게 더 길었으며(p = 0.012), 총 재원기간 또한 TDM 시행군에서 66[6-473]일, TDM 비시행군에서 27[0-163]일로 TDM 시행군에서 통계적으로 유의하게 더 길었다(p = 0.049). 이는 TDM 비시행군에서 3개월 내 사망률(TDM 시행군 7.4%, TDM 비시행군 14.8%; p = 0.390)이 통계적으로 유의하지는 않았으나 TDM 시행군에 비해 더 높은 결과를 보여 투여기간 및 재원기간 단축에 영향을 준 것으로 사료된다.

2012년 국내에서 시행된 박완범 등의 연구에 따르면, voriconazole에 의해 발생한 부작용은 TDM 시행군과 비시행군간에 유의한 차이가 없었으나 TDM 시행군에서 voriconazole 약물 부작용으로 약물을 중단하는 환자의 수가 유의하게 적었다(p = 0.022). 따라서 voriconazole TDM 시행이 voriconazole에 의한 심각한 부작용의 발생을 줄일 수 있음을 보여주었다.15) 이러한 선행연구를 기반으로 본 연구에서는 TDM 시행이 폐이식 환자에서 voriconazole 사용 시 안전성 증진에 기여할 것이라는 가정 하에 안전성 평가를 시행하였다. 하지만 TDM 시행 여부에 따른 안전성을 비교 분석한 결과, TDM 시행군에서 AST, BUN, sCr, 혈청 potassium 증가폭이 유의하게 높게 나타났다. 또한 통계적으로 유의하지는 않았으나, ALT, T.bil, 혈청 sodium 및 calcium 증가폭과 혈청 sodium 감소폭 또한 TDM 시행군에서 높은 경향을 보였다. 이는 TDM 자체가 환자에게 침습적인 위해가 없는 절차임에도 불구하고, voriconazole 투여 중 세균에 의한 패혈성 쇼크 발생율(44.4% vs. 18.5%; p = 0.040)이 TDM 시행군에서 통계적으로 유의하게 높았던 점을 고려해본다면, 패혈성 쇼크에 의한 2차적 다장기부전의 발생에 따른 영향으로 사료된다. 따라서 단순히 본 연구 결과만으로 폐이식 환자에서 voriconazole TDM 시행이 안전성 향상에 기여했다는 근거를 확인하기에는 부족하였다.

본 연구의 한계점은 다음과 같다. 첫째, 단일기관에서 진행된 소규모 연구로 모든 항목에서 유의한 결과를 나타낼 만한 표본수를 확보하지 못하였으므로 연구 결과가 전체 의료기관의 특성을 반영하지 못할 수 있다. 둘째, 후향적 연구이므로 검사 시행의 부재로 대상 환자의 유전자 다형(CYP2C19)에 대한 분석이 불가능하였고, 기록 미비로 누락된 자료가 있었다. 셋째, TDM 비시행군의 경우, voriconazole 혈중농도에 관한 정보가 없었기 때문에 voriconazole 혈중농도와 치료효과의 상관성을 비교하기 어려웠다. 넷째, 안전성 확인 측면에서 TDM 시행군과 비시행군의 기저 상태가 달라서 약제에 의한 부작용 여부를 명확히 확인할 수 없었다. 하지만 이러한 한계점에도 불구하고 본 연구는 폐이식 환자에서 voriconazole TDM 시행 여부에 따른 침습성 아스페르길루스증 치료 효과와 안전성을 분석함으로써 안전하고 효과적인 약물 사용을 뒷받침하는 기초 자료로서 활용이 가능하다는 의의를 지닌다.

결 론

본 연구는 폐이식 환자에서 voriconazole TDM 시행 여부에 따른 침습성 아스페르길루스증 치료 효과 및 안전성을 비교 분석하여 voriconazole TDM의 임상적 유효성을 확인하고, 궁극적으로 약제의 적절한 사용과 환자 안전에 기여하고자 시행되었다. 본 연구를 통해 voriconazole TDM 시행군에서 81.5%에 달하는 높은 목표 혈중농도 이탈률을 확인하였다. 치료 효과 분석 결과, TDM 시행군에서 voriconazole 치료 실패로 인한 2차 약제로의 전환율이 유의하게 낮았고, 2주, 6주, 12주 및 투여 종료시점에서 치료 반응률이 높은 경향을 보였다. 또한 투여 종료시점에서 양호한 반응을 보인 환자들의 평균 voriconazole trough level이 불량한 반응군에 비해 유의하게 더 높았다. 이는 voriconazole 혈중농도와 치료 효과 간의 상관성과 함께 voriconazole TDM 시행으로 치료 효과가 상승했을 가능성을 시사한다. 다만 소규모 후향적 연구라는 한계점을 지니기 때문에 추후 본 연구를 보완한 대규모, 다기관 연구가 시행되어야 할 것이다.

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June 2019, 29 (2)
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