search for




 

A Review on Efficacy and Safety of SGLT2 Inhibitors as Add-on Therapy with Metformin
Korean J Clin Pharm 2018;28(3):243-249
Published online September 30, 2018
© 2018 Korean College of Clinical Pharmacy.

Kyeong Hye Jeong*

College of Pharmacy, Chung-Ang University, Seoul 06974, Republic of Korea
Correspondence to: Kyeong Hye Jeong, College of Pharmacy, Chung-Ang University, 84 Heukseok-ro, Dongjak-gu, Seoul 06974, Republic of Korea Tel: +82-2-820-6952, Fax: +82-2-816-7338 E-mail: jnkh7@cau.ac.kr
Received August 8, 2018; Revised September 18, 2018; Accepted September 20, 2018.
This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0) which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.
Abstract

Background:

The new type of diabetes treatment, SGLT2 inhibitors, has been approved for monotherapy and combination therapy, but medical insurance is only allowed in combination therapy with metformin, which is the first choice for type 2 diabetes treatment.

Methods:

The SGLT2 inhibitors prescribed in Korea are dapagliflozin, empagliflozin and ipragliflozin. A review was conducted using Pubmed to evaluate efficacy and safety for these medications with metformin combination therapy. 10 studies were selected by searching for keywords and related references and were reviewed in full. The mechanism of action, pharmacokinetics, and the economics of treatment with SGLT2 inhibitors were examined.

Results:

SGLT2 inhibitors had moderate glycemic control when added to the treatment of patients with type 2 diabetes who were not being regulated by metformin monotherapy. They also showed positive effects such as weight loss, as well as the lowering of blood pressure. Hypotension and serious side effects were relatively low. However, the risk of genital infection was increased.

Conclusion:

The SGLT2 inhibitors are a new class of drugs that promote glucose excretion in the urine. They are a good choice for combination therapy with metformin for the treatment of type 2 diabetes, with weight loss and very low risk of serious side effects.

Keywords : SGLT2 inhibitors, metformin, dapagliflozin, empagliflozin, ipragliflozin
서론

2016년, 30세 이상 국내 당뇨병 유병률은 전체 인구의 약 13%이었으며 65세 이후에는 27.3%로 나타났다.1) 당뇨병 환자의 대다수는 제 2형 당뇨병이며 혈당 조절을 하지 않으면 심장, 뇌혈관, 말초 혈관 질환의 대혈관 합병증과 신장변증, 망막변증, 신경변증의 미세혈관 합병증 등의 유발 위험이 증가한다. 특히 비만인 당뇨병 환자가 고혈압이나 이상지질혈증이 있는 경우 심장 질환 유발 위험은 더 커진다. 그러므로 당뇨병 치료제로 혈당 조절뿐만 아니라 체중조절과 심혈관 질환 위험을 감소시킬 수 있는 약제의 개발이 필요하다.

당뇨병 치료제로 insulin, GLP-1 agonists와 같은 주사 제제와 경구제제인 metformin, sulfonylureas, meglitinides, thiazolidinediones, α-glucosidase inhibitors, dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors, sodium glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors 등이 있다.2) SGLT2 inhibitors는 신장에서 포도당 재흡수에 중요한 역할을 하는 SGLT2를 차단함으로써 포도당의 소변 배설을 촉진하는 작용을 하는 약물군이다. Canagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin, ipragliflozin이 여기에 속한다. Canagliflozin은 2013년 3월에 FDA에서 처음으로 승인한 SGLT2 inhibitor이다.3) Dapagliflozin은 2012년 1월에 처음 개발되었고 유럽에서는 2012년 11월에 승인되었으나, FDA에는 2014년 1월에 승인되었다.4) Empagliflozin은 유럽에서는 2014년 4월에, FDA에는 2014년 8월에 승인되었다.4,5) Ipragliflozin은 일본에서 최초로 승인된 SGLT2 inhibitor이다.6) 국내에서는 2013년 11월에 dapagliflozin (포시가정®)이 처음으로 승인되었다. 그 후로 canagliflozin (인보카나정®), empagliflozin (자디앙정®), ipragliflozin (슈글렛정®)이 승인되어 총 4종류의 SGLT2 inhibitors가 승인되었으나7) 현재 canagliflozin을 제외한 3 종류의 SGLT2 inhibitors가 출시되어 사용되고 있다.

제 2형 당뇨병 치료 가이드라인에 의하면 제1요법으로 metformin이 추천되고 있다.2) 그러나 metformin 단독으로 혈당조절이 안되면 병용요법이 필요하다. 병용요법으로 치료제를 선택할 때 기전이 다른 약물로 선택하며8) 부작용, 체중영향 등 여러 요소를 고려한다. 국내에서 SGLT2 inhibitors는 단독요법, 병용요법으로 모두 승인되었으나 metformin과 병용할 경우에 급여가 인정되므로 대부분 metformin 병용요법으로 처방될 가능성이 높다. Dapagliflozin은 sulfonylurea계와 병용시도 급여가 인정된다.9) 그러므로 국내에서 사용되는 dapagliflozin, empagliflozin, ipragliflozin과 metformin 병용 요법의 효능과 안전성 및 SGLT2 inhibitors의 특징에 대해 살펴보고자 한다.

연구 방법

2017년 7월 24일까지 접근 가능한 Pubmed 자료를 사용하여 검색을 수행하였다. ‘SGLT2 inhibitor’ 검색어를 사용하였고 ‘human’연구와 ‘English’로 출판된 논문으로 제한하여 총 282편의 문헌이 검색되었다. 이중 제목 검토를 통해 동물 연구, dapagliflozin, empagliflozin, ipragliflozin과 관련이 없는 문헌, 원문을 찾을 수 없는 문헌을 제외하여 총 82 편의 문헌을 선정하였다. 이 후 초록을 검토하여 metformin 병용요법하의 효능과 안전성에 해당하는 문헌과 참고문헌에서 추가로 발견된 문헌을 추가하여 총 10편의 문헌을 최종 문헌으로 선정하여 효능과 안전성에 관해 검토를 하였다. 국내에서 발매된 3가지 SGLT2 inhibitors의 임상정보를 제공하기 위해 SGLT2 inhibitors의 작용기전, pharmacokinetics/pharmacodynamics, 경제성에 관해 정리했으며 metformin 병용요법에 관한 연구를 수집하고 비교 분석했다.

연구 결과 및 고찰

SGLT-2 inhibitors의 작용기전

신장에서의 포도당 재흡수는 glucose transporters (GLUTS)와 sodium glucose trans cotransporter (SGLTs) 에 의해 이루어진다. 사구체로 여과된 포도당은 대부분 근위세뇨관에서 SGLT (sodium glucose cotransporter)에 의해 재흡수 되어 혈액 중으로 들어간다. SGLT는 장상피와 근위세뇨관에서 포도당을 운송하는 막 단백질이다. SGLT1은 주로 소장에서 발현되어 포도당과 갈락토오즈 흡수에 중요한 역할을 하며 신장의 근위세뇨관 S3에서도 발현되어 여과된 포도당의 10%의 재흡수를 담당한다. SGLT2는 주로 신장의 근위세뇨관 S1에서 발현되어 포도당의 90%를 재흡수하는 역할을 담당한다. 제2형 당뇨병 환자는 건강한 사람에 비해 SGLT2와 GLUT2를 훨씬 많이 발현하는 것으로 알려져 있어 신장에서 포도당 재흡수가 증가한다.10,11)

SGLT2 inhibitors는 SGLT2를 차단해서 포도당 재흡수 억제로 소변 배설을 촉진해서 혈당을 낮추는 약물로, 췌장의 β cell 기능과 관련 없이 인슐린 비의존적으로 작용하는 새로운 기전의 당뇨병 치료 약물이다.

SGLT2 inhibitors의 pharmacokinetics/pharmacodynamics

SGLT2 inhibitors 세 약물은 복용 후 흡수되어 1-2시간내에 최대 혈중 농도를 나타내며 반감기는 약 12-13 시간이다(Table 1). Dapagliflozin은 고지방 음식과 복용하면 공복 시와 비교해서 최고혈중 농도(Cmax)가 50%까지 감소하고, 최고혈중농도에 도달하는 시간(Tmax)은 약 1시간 연장되나 AUC는 변하지 않는다.12) 그러나 소변중 당 배설(urinary excretion)에는 영향을 주지 않아 임상적으로 의미를 찾기 어려우므로 음식과 상관없이 복용할 수 있다.13) Empagliflozin 또한 고지방 음식과 복용하면 AUC와 Cmax가 각각 약 16%, 37% 감소하나 임상적으로 의미 있다고 간주되지 않으므로 음식과 상관없이 복용할 수 있다.5)

Pharmacokinetics and pharmacodynamics of dapagliflozin, empagliflozin and ipragliflozin

Absolute bioavailability (%)Tmax (hours)Half-life (hours)Protein binding (%)24-hr urinary glucose excretion (g)SGLT-2:SGLT-1 selectivity30)
Dapagliflozin12)78<212.991701242
Empagliflozin5)7831)1.512.486.210 mg: 64
25 mg: 78
2680
Ipragliflozin32)90.21.31294.6-96.559254
Metformin33)50-602.56.2negligible--

세 약제는 환자의 CrCl가 60 ml/min 미만인 경우 치료 시작이 권장되지 않는다. 이 약제들을 복용하는 동안 CrCl가 계속해서 60 ml/min 미만일 경우에는 dapagliflozin, ipragliflozin은 중단하며, empagliflozin은 1일 1회 10 mg으로 용량을 조절하여 사용하고 CrCl가 45 ml/min 미만일 경우에 중단한다. Dapagliflozin, empagliflozin은 경증의 신장 이상일 경우는 용량 조절이 필요하지 않다.

세가지 약제 모두 경증 또는 중등도의 간 장애 환자에서 용량 조절이 필요 없다. Dapagliflozin은 중증의 간장애 환자에는 5mg의 용량으로 치료를 시작하고, empagliflozin과 ipragliflozin은 중증의 간장애 환자 대상으로 사용이 권장되지 않는다.14)

Metformin요법에 추가된 SGLT2 inhibitors의 효능

SGLT2 inhibitors의 사용 용량은 dapagliflozin 1일 5 mg~10 mg, empagliflozin 10 mg~25 mg, ipragliflozin 50 mg이다. 이용량을 기준으로 metformin과 병용요법의 혈당, 체중, 혈압 변화를 보았다. Nauck 등의 연구15-17)는 dapagliflozin 각각 용량에 관한 연구가 아니므로 제외하고 Bailey등의 연구는 102주 연구18)를 반영했다. 평균 hemoglobin A1c (HbA1c)는 dapagliflozin, empagliflozin, ipragliflozin병용군이 baseline으로부터 각각 0.3~0.78%, 0.55~0.77%, 0.65~0.87% 유의하게 감소했으며 공복혈당(fasting plasma glucose, FPG)은 각각 0.96~1.47 mmol/L, 1.11~1.5 mmol/L, 0.79~1.23 mmol/L 유의한 감소를 보였다. 또한 체중은 baseline으로부터 각각 1.7~1.74 kg, 2.08~2.7 kg, 2.1 kg~2.33 kg 유의하게 감소되었다. 수축기혈압은 dapagliflozin, empagliflozin군에서 각각 0.3~1.1 mmHg, 4.5~5.2 mmHg 유의하게 감소되었으며 이완기 혈압은 empagliflozin군이 1.6~2.0 mmHg 유의하게 감소되었다(Table 2). Metformin 단독으로 혈당이 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자에 SGLT2 inhibitors를 추가하는 것은 혈당 조절과 체중감소에 도움이 되며, 혈압에도 긍정적인 결과를 나타냈으나 유의하지 않은 결과를 나타낸 연구가 많았다.

Efficacy of metformin combination therapy with dapagliflozin, empagliflozin and ipragliflozin

Study/ duration(weeks)GroupChange from baseline

HbA1c(%)FPG (mmol/L)Weight (kg)SBP (mmHg)DBP (mmHg)

 Dapagliflozinn
Baily et al19)
2010 / 24
546MET-0.3-0.33-0.9-0.2-0.1
MET+DAP 2.5-0.67*-0.99*-2.2*-2.1-1.8
mg MET+DAP 5 mg-0.7*-1.19*-3.0*-4.3-2.5
MET+DAP 10 mg-0.84*-1.30*-2.9*-5.1-1.8
Baily et al18)
2013 / 102
546MET+0.02-0.58+1.361.5-1.0
MET+DAP 2.5 mg-0.48*-1.07-1.10*0.7-0.1
MET+DAP 5 mg-0.58*-1.47*-1.70*-1.1*-1.5
MET+DAP 10 mg-0.78*-1.36*-1.74*-0.3*-1.2
Bolinder et al20)
2014 / 102
182MET0.12-0.02-2.12--
MET+DAP 10 mg-0.3*-0.96*-4.54--
Nauck et al15)
2011 / 52
814MET+DAP-0.52*--3.22*-4.3*-1.6*
MET+GLP-0.52*-+1.44*+0.8-0.4
Nauck et al16)
2014 / 104
814MET+DAP-0.32*-1.12 *-3.7*-2.7*-
MET+GLP-0.14*-0.68*+1.4+1.2-
Nauck et al17)
2015 / 208
814MET+DAP-0.10-0.70*-3.65*-3.69*-
MET+GLP+0.20-0.20+0.73-0.02-

Empagliflozin

Rosenstock et al34)
2013 / 12
495MET+0.15+0.3-1.2-2.23-1.01
MET+EMP 1 mg-0.09-0.1-1.6-2.17-0.06
MET+EMP 5 mg-0.23*-0.9*-2.3*-3.03-0.75
MET+EMP 10 mg-0.56*-1.2*-2.7*-4.39-1.70
MET+EMP 25 mg-0.55*-1.5*-2.6*-8.51-4.16
MET+EMP 50 mg-0.49*-1.6*-2.9*-3.16-1.99
MET+SIT # mg-0.45*-0.7*-0.8-1.79-0.35
Haering et al35)
2014 / 24
637MET-0.13+0.35-0.45-0.40
MET+EMP 10 mg-0.70*-1.11*-2.08*-4.5*-2.0*
MET+EMP 25 mg-0.77*-1.24*-2.46*-5.2*-1.6*

Ipragliflozin

Wilding et al36)
2013 / 12
343MET-0.31-0.06-0.48-0.5-0.5
MET+IPR 12.5-0.53*-0.47-0.92-1.9-2.9
MET+IPR 50-0.65*-0.79*-2.10*-3.8-1.9
MET+IPR 150-0.72*-1.35*-1.99*-2.7-1.1
MET+IPR 300-0.79*-1.54*-2.21*-4.8*-4.2*
Kashiwagi et al37)
2015 / 24
168MET+0.38+0.59-0.63+2.4+0.8
MET+IPR 50-0.87*-1.23*-2.33*-1.2-1.0

MET=Metformin;DAP=Dapagliflozin; GLP=Glipizide; EMP=Empagliflozin; SIT=Sitagliptin; IPR=Ipragliflozin; SBP=systolic blood ressure; DBP=diastolic blood pressure

*Statically significant difference (p < 0.05 vs from baseline)


Nauck 등에 의한 연구15-17)에서 dapagliflozin은 baseline에 비교하여 HbA1c 감소를 보였으며, glipizide와 비교시 지속적으로 혈당이 조절되는 결과를 나타내었다. 체중은 dapagliflozin은 baseline에 비해 감소를 보였고, glipizide는 증가를 보였다는 점은 일반적으로 알려진 두 약물의 특징과 일치했다.

Bailey 등의 연구 결과18,19)에서 24주에 baseline으로부터 평균 HbA1c는 0.67~0.84%, 102주에 0.48~0.78%로 감소했으며 Nauck 등에 의한 연구15-17)에서도 52주, 104주, 208주 연구에서 각각 0.52%, 0.32%, 0.1%로 감소했다. Bolinder 등의 102주 연구20)에서도 0.3% 감소로 장기로 dapaglifozin을 복용했을 때 혈당 강하 효과가 감소하는 것으로 나타났다. 한 메타분석 연구21)에 의하면 metformin, SGLT2 inhibitors 병용 요법은 첫 6개월동안 HbA1c와 FPG, 체중, 혈압 개선에 유의한 결과를 나타냈으나, 1년 또는 2년 후의 결과는 일정하지 않았으며 FPG와 체중은 유의하게 감소했으나 HbA1c는 유의성이 없었다. 그러나 민감도 분석은 병용요법이 HbA1c 감소에 유의한 효과를 얻었다는 결과를 나타냈다. 그러므로 SGLT2 inhibitors의 장기간 혈당 조절에 관해 더 연구가 필요할 것 같다.

일본인을 대상으로 한 52주 연구에서22) sulfonylurea, metformin, thiazolidinedione, α-glucosidase inhibitor, DPP-4 inhibitor, glinide에 empagliflozin을 추가했을 때 HbA1c 감소가 52주까지 유지되었고 FPG, 체중, 수축기혈압, 확장기혈압 감소로 나타나, 다른 당뇨병치료제와 병용했을 때 임상적으로 의미있는 결과를 나타냈다.

경구용 당뇨병 치료제에 dapaglifozin 추가 요법에 대한 Archimedes model을 사용하여 20년 심혈관 위험과 미세혈관 합병증 시뮬레이션 연구23)에서 제2형 당뇨병과 관련된 심혈관 질환과 사망률, 당뇨병성 망막변증, 신장변증 발생률을 낮추었다는 결과가 나왔다. 심혈관 질환을 가진 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 시행한 대규모 임상실험인 EMPA-REG OUTCOME(Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients)24) 연구결과에서 empagliflozin은 비치명적 심근경색, 또는 비치명적 뇌졸중에 대해서는 유의한 차이를 보이지 않았으나 심혈관질환 사망률 38%, 심부전으로 인한 입원율 35%, 사망률(원인과 관계없이) 32% 유의하게 감소시켰다. SGLT2 inhibitors가 심혈관 질환 위험을 감소시키는 주요기전으로 혈당감소, 체중감소, 혈압 감소, 및 죽상동맥경화 과정에 관여하는 인자 감소25)로 제안되었으나 심근경색, 뇌졸중 위험에 유의한 차이를 보이지 않았다는 EMPA-REG OUTCOME 연구 결과 이후 empagliflozin의 심혈관 사망률 감소는 대사작용보다는 혈압 감소, 이뇨효과와 세포외액 부피 감소, 혈관 강직 감소 등의 혈역학적 작용 때문일 가능성에 중심을 둔 이론이 제안되었다.26)

Metformin에 추가된 SGLT2 inhibitors은 혈당조절과 체중, 혈압에 긍정적 영향을 주어 대사증후군과27)과 심혈관계 합병증 감소23,24)에 도움이 될 수 있는 당뇨병 치료제의 하나가 될 것을 기대해 볼 수 있겠다.

Metformin요법에 추가된 SGLT2 inhibitors의 안전성

SGLT2 inhibitors는 저혈당 발생률이 낮은 당뇨병 치료제이며, 주요부작용은 생식기 감염, 요로감염, 소변 배출로 인한 저혈압, 탈수 등14)이다. 저혈당 발생 위험은 metformin 단독요법에 비해 크게 차이 나지 않았으며 저혈당 발생 위험과 용량과의 관련성은 나타나지 않았다. 또한 저혈당 위험은 glipizide 병용에 비해 현저히 낮았다(Table 3).

Safety of metformin combination therapy with dapagliflozin, empagliflozin and ipragliflozin

Study/ duration(weeks) Group (n)Adverse events, % (n)

Genital infectionUrinary tract infectionHypoglycemiaDiarrheaHypotensionSerious adverse events
Dapagliflozin

Baily et al19)
2010 / 24
MET (137)5 (7)8 (11)3 (4)5 (7)<1 (1)4 (5)
MET+DAP 2.5 (137)8 (11)4 (6)2 (3)2 (3)0 (0)3 (4)
MET+DAP 5 (137)13 (18)7 (10)4 (5)4 (5)1 (2)3 (4)
MET+DAP 10 (135)9 (12)8 (11)4 (5)7 (10)0 (0)3 (4)
Baily et al18)
2013 / 102
MET (137)5.1 (7)8 (11)5.8 (8)7.3 (10)1.5 (2)10.2 (14)
MET+DAP 2.5 (137)11.7 (16)8 (11)3.6 (5)5.1 (7)0 (0)10.9 (15)
MET+DAP 5 (137)14.6 (20)8.8 (12)5.1 (7)6.6 (9)2.2 (3)6.6 (9)
MET+DAP 10 (135)12.6 (17)13.3 (18)5.2 (7)11.9 (16)1.5 (2)10.4 (14)
Bolinder et al20)
2014 / 102
MET (91)1.1 (1)7.7 (7)5.5 (5)4.4 (4)0 (0)15.1 (14)
MET+DAP 10 (91)2.2 (2)6.6 (6)4.4 (4)3.3 (3)1.1 (1)17.6 (16)
Nauck et al15)
2011 / 52
MET+DAP (406)12.3 (50)10.8 (44)3.4 (14)4.7 (19)1.5 (6)8.6 (35)
MET+GLP (408)2.7 (11)6.4 (26)39.7 (162)6.4 (26)0.7 (3)11.3 (46)
Nauck et al16)
2014 / 104
MET+DAP (406)14.8 (60)13.5 (55)4.2 (17)-1.5 (6)12.6 (51)
MET+GLP (408)2.9 (12)9.1 (37)45.8 (187)-1.7 (7)15.2 (62)
Nauck et al17)
2015 / 208
MET+DAP (406)14.3 (58)13.5 (55)5.4 (22)8.6 (35)-18.5 (75)
MET+GLP (408)2.9 (12)9.3 (38)51.5 (210)10.3 (42)-19.9 (81)

Empagliflozin

Rosenstock et al34)
2013 / 12
MET (71)0 (0)2.8 (2)0 (0)--2.8 (2)
MET+EMP 1 (71)1.4 (1)2.8 (2)0 (0)--0 (0)
MET+EMP 5 (71)5.6 (4)2.8 (2)4.2 (3)--4.2 (3)
MET+EMP 10 (71)9.9 (7)4.2 (3)0 (0)--1.4 (1)
MET+EMP 25 (70)0 (0)5.7 (4)0 (0)--2.9 (2)
MET+EMP 50 (70)2.9 (2)4.3 (3)1.4 (1)--4.3 (3)
MET+SIT 100 (71)2.8 (2)4.2 (3)2.8 (2)--0 (0)
Haering et al35)
2014 / 24
MET (207)0 (0)4.9 (10)0.5 (1)--3.4 (7)
MET+EMP 10 (217)3.7 (8)5.1 (11)1.8 (4)--3.2 (7)
MET+EMP 25 (213)4.7 (10)5.6 (12)1.4 (3)--2.3 (5)

Ipragliflozin

Wilding et al36)
2013 / 12
MET (66)1.5 (1)6.1 (4)3.0 (2)--1.5(1)
MET +IPR 12.5 (69)4.3 (3)1.4 (1)0 (0)--0 (0)
MET +IPR 50 (68)0 (0)2.9 (2)5.9 (4)--1.5 (1)
MET +IPR 150 (67)3.0 (2)6.0 (4)4.5 (3)--0 (0)
MET +IPR 300 (72)0 (0)6.9 (5)2.8 (2)--0 (0)
Kashiwagi et al37)
2015 / 24
MET(56)--0--3.6 (2)
MET+IPR 50 (112)--0--1.8 (2)

MET=Metformin; DAP=Dapagliflozin; GLP=Glipizide; EMP=Empagliflozin; SIT=Sitagliptin; IPR=Ipragliflozin


생식기 감염 발생은 SGLT2 inhibitors 병용투여군에서 metformin 단독투여군보다 높았으며 이는 다른 연구에서의 결과와도 일치한다28). 그러나 용량과의 관련성은 나타나지 않았다. 요로감염은 SGLT2 inhibitors 병용투여군에서 대조군과 유사하거나 약간 높았으나 큰 차이를 보이지 않았다.

저혈압 발생은 유의하게 높지 않았으나 SGLT2 inhibitors는 배뇨 증가로 인해 혈압저하, 체액량 감소가 발생하므로, 이뇨제를 사용하고 있거나 체액 량이 감소된 환자는 주의가 필요하다.14)

Bailey 등의 연구 결과18,19)에서 dapagliflozin 10mg에서 설사 발생률이 metformin 단독투여 군보다 높았으나 Bolinder 등의 연구20)에서는 그렇지 않아 일정한 결과를 보여주지 않았다. 또한 dapagliflozin병용군보다 glipizide 병용군에서 설사 발생률이 높았다. Metformin의 주요 부작용인 위장장애가 SGLT2 inhibitors 투여 후에 변화했는지를 보기 위해서는 이연구의 자료가 제한적이다. 그러나 한 메타분석 연구8)에 의하면, metformin에 SGLT2 inhibitors를 추가했을 때 위장장애 발생률은 중요한 차이가 없었고 설사 위험은 유의하게 감소했다는 결과를 보여주었다.

심각한 부작용 발생률은 metformin 단독투여 군에 비해 유사하거나 높지 않았다.

동물실험은 SGLT2 inhibitors와 종양 발생과의 관련성을 제시하지 못했다.29) Nauck 등의 연구16)에서 dapagliflozin 병용 투여 군에서 7건(전립선 3, 유방, 1, 위 1, 췌장2), glipizide 병용투여 군에서 3건(전립선 1, 피부 1, 폐 1)의 악성종양이 발생했다. 2013년까지 22개의 임상연구에서 방광암으로 진단된 경우는 dapagliflozin 복용 그룹은 6045명중 10명(0.17%), 비교 그룹에서는 3512명중 1명(0.03%)이었다.12,29) 방광암과 dapagliflozin과의 관련성은 불확실하다. 그러나 방광암 환자는 dapagliflozin 복용을 피해야 하며, 당뇨병 치료제 중 방광암 위험 증가와 관련 있는 pioglitazone과 dapagliflozin의 병용 또한 피하는 것이 좋다.12,14)

Metformin요법에 추가된 SGLT2 inhibitors의 경제성

Metformin에 병용요법으로 사용되는 대표적 경구용 당뇨병 치료제의 약가를 비교했다(Table 4). Sulfonylurea인 glimepiride나 meglitinide인 nateglinide를 사용하는 것이 다른 약제에 비해 경제적이나 당뇨병 환자에서 문제가 되는 저혈당, 체중 증가의 부작용을 일으킬 수 있다. 다른 계열 약제의 가격은 SGLT2 inhibitors를 사용했을 때와 큰 차이를 보이지 않았다.

Recommended daily doses and prices of antidiabetics

Drug classAntidiabeticsBrand nameUsual daily dose (mg)StrengthPrice(won)14)/tablet
BiguanidesMetforminDiabex®1000~1500500 mg
1000 mg
70
112

DapagliflozinFarxiga®1010 mg784
SGLT-2 inhibitorsEmpagliflozinJardiance®1010 mg689
IpragliflozinSuglat®5050 mg705

AlogliptinNesina®2525 mg759
DPP-4 inhibitorsLinagliptinTrajenta®55 mg752
SitagliptinJanuvia®100100 mg910

ThiazolidinedionePioglitazoneActos®1515 mg627

1mg124
SulfonylureasGlimepirideAmaril®1~42mg183
4mg283

MeglitinidesNateglinideFastic®27090 mg173

결론

SGLT2 inhibitors는 insulin과 관련 없는 작용기전을 갖고 있는 약물이다. Metformin으로 혈당 조절이 안 되는 제 2형 당뇨병 환자에서 SGLT2 inhibitor의 병용은 중등도의 혈당 감소를 보여주며 추가로 체중감소 및 혈압저하 효과를 나타내므로 제2형 당뇨병 치료의 중요한 선택이 될 수 있다.

References
  1. Korean statistical Information Service. Available from http://kosis.kr/eng/search/search01_List.jsp Accessed July 12, 2018
  2. American Diabetes Association.8. Pharmacologic approaches to glycemic treatment:standards of medical care in diabetes—2018. Diabetes Care 2018;41:S73-S85.
    Pubmed CrossRef
  3. U.S. Food and Drug Administration. Canagliflozin prescribing information. Available from https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview.process&ApplNo=204042 Accessed July 12, 2018
  4. European Medicines agency. Find medicine. Available from http://www.ema.europa.eu/ema/ Accessed August 7, 2018
  5. U.S. Food and Drug Administration. Jardiance prescribing information. Available from https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/204629s016lbl.pdf Accessed July 12, 2018
  6. Ipragliflozin (Suglat) First of new diabetes drug class in Japan. Available from https://www.medscape.com/viewarticle/819447 Accessed July 12, 2018
  7. Ministry of Food and Drug Safety. Online medicine library. Available from http://drug.mfds.go.kr/html/index.jsp Accessed August 20, 2017
  8. Kawalec P, Mikrut A, and Lopuch S. The safety of dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors or sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT-2) inhibitors added to metformin background therapy in patients with type 2 diabetes mellitus:a systematic review and meta-analysis. Diabetes Metab Res Rev 2014;30:269-83.
    Pubmed CrossRef
  9. Health insurance review & assessment service. Available from http://www.hira.or.kr Accessed August 4, 2018
  10. Fujita Y, and Inagaki N. Renal sodium glucose cotransporter 2 inhibitors as a novel therapeutic approach to treatment of type 2 diabetes:Clinical data and mechanism of action. J Diabetes Invest 2014;5:265-75.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  11. Monica Reddy RP, and Inzucchi SE. SGLT2 inhibitors in the management of type 2 diabetes. Endocrine 2016;53:364-72.
    Pubmed CrossRef
  12. U.S. Food and Drug Administration. Drugs@FDA. Farxiga prescribing information. Available from https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/202293s012lbl.pdf Accessed July 12, 2018
  13. Kasichayanula S, Liu X, and Zhang W et al. Effect of a high-fat meal on the pharmacokinetics of dapagliflozin, a selective SGLT2 inhibitor, in healthy subjects. Diabetes Obes Metab 2011;13:770-3.
    Pubmed CrossRef
  14. Ministry of Food and Drug Safety. Product information. Available from https://ezdrug.mfds.go.kr/#!CCBAA03F010 Accessed July 1, 2018
  15. Nauck MA, Del Prato S, and Meier JJ et al. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin:a randomized, 52-week, doubleblind, active-controlled noninferiority trial. Diabetes Care 2011;34:2015-22.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  16. Nauck MA, Del Prato S, and Duran-Garcia S et al. Durability of glycaemic efficacy over 2 years with dapagliflozin versus glipizide as add-on therapies in patients whose type 2 diabetes mellitus is inadequately controlled with metformin. Diabetes Obes Metab 2014;16:1111-20.
    Pubmed CrossRef
  17. Del Prato S, Nauck M, and Duran-Garcia S et al. Long-term glycaemic response and tolerability of dapagliflozin versus a sulphonylurea as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes:4-year data. Diabetes Obes Metab 2015;17:581-90.
    Pubmed CrossRef
  18. Bailey CJ, Gross JL, and Hennicken D et al. Dapagliflozin add-on to metformin in type 2 diabetes inadequately controlled with metformin:a randomized, double-blind, placebo-controlled 102-week trial. BMC Med 2013;11:43.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  19. Bailey CJ, Gross JL, and Pieters A et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin:a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2010;375:2223-33.
    Pubmed CrossRef
  20. Bolinder J, Ljunggren O, and Johansson L et al. Dapagliflozin maintains glycaemic control while reducing weight and body fat mass over 2 years in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin. Diabetes Obes Metab 2014;16:159-69.
    Pubmed CrossRef
  21. Zhang Q, Dou J, and Lu J. Combinational therapy with metformin and sodium-glucose cotransporter inhibitors in management of type 2 diabetes:systematic review and meta-analyses. Diabetes Res Clin Pract 2014;105:313-21.
    Pubmed CrossRef
  22. Araki E, Tanizawa Y, and Tanaka Y et al. Long-term treatment with empagliflozin as add-on to oral antidiabetes therapy in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 2015;17:665-74.
    Pubmed CrossRef
  23. Dziuba J, Alperin P, and Racketa J et al. Modeling effects of SGLT-2 inhibitor dapagliflozin treatment versus standard diabetes therapy on cardiovascular and microvascular outcomes. Diabetes Obes Metab 2014;16:628-35.
    Pubmed CrossRef
  24. Zinman B, Wanner C, and Lachin JM et al. Empagliflozin, Cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-28.
    Pubmed CrossRef
  25. Inzucchi SE, Zinman B, and Wanner C et al. SGLT-2 inhibitors and cardiovascular risk:Proposed pathways and review of ongoing outcome trials. Diab Vasc Dis Res 2015;12:90-100.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  26. Abdul-Ghani M, Del Prato S, and Chilton R et al. SGLT2 Inhibitors and cardiovascular risk:Lessons learned from the EMPA-REG OUTCOME Study. Diabetes Care 2016;39:717-25.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  27. Rizzo M, Al-Busaidi N, and Rizvi AA. Dapagliflozin therapy in type-2 diabetes:current knowledge and future perspectives. Expert Opin Pharmacother 2015;16:281-4.
    Pubmed CrossRef
  28. Monami M, Nardini C, and Mannucci E. Efficacy and safety of sodium glucose co-transport-2 inhibitors in type 2 diabetes:a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab 2014;16:457-66.
    Pubmed CrossRef
  29. Lin HW, and Tseng CH. A Review on the relationship between SGLT2 Inhibitors and cancer. Int J Endocrinol 2014;2014:719578.
  30. Gallo LA, Wright EM, and Vallon V. Probing SGLT2 as a therapeutic target for diabetes:basic physiology and consequences. Diab Vasc Dis Res 2015;12:78-89.
    Pubmed KoreaMed CrossRef
  31. Ndefo UA, Anidiobi NO, and Basheer E et al. Empagliflozin (Jardiance):A novel SGLT2 Inhibitor for the treatment of type-2 diabetes. Pharmacy and Therapeutics 2015;40:64-8.
  32. Veltkamp SA, Kadokura T, and Krauwinkel WJ et al. Effect of Ipragliflozin (ASP1941), a novel selective sodium-dependent glucose cotransporter 2 inhibitor, on urinary glucose excretion in healthy subjects. Clin Drug Investig 2011;31:839-51.
    Pubmed CrossRef
  33. U.S. Food and Drug Administration. Glucophage prescribing information. Available from https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/020357s034,021202s018lbl.pdf Accessed July 12, 2018
  34. Rosenstock J, Seman LJ, and Jelaska A et al. Efficacy and safety of empagliflozin, a sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor, as add-on to metformin in type 2 diabetes with mild hyperglycaemia. Diabetes Obes Metab 2013;15:1154-60.
    Pubmed CrossRef
  35. Haring HU, Merker L, and Seewaldt-Becker E et al. Empagliflozin as addon to metformin in patients with type 2 diabetes:a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Care 2014;37:1650-9.
    Pubmed CrossRef
  36. Wilding JP, Ferrannini E, and Fonseca VA et al. Efficacy and safety of ipragliflozin in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin:a dose-finding study. Diabetes Obes Metab 2013;15:403-9.
    Pubmed CrossRef
  37. Kashiwagi A, Kazuta K, and Goto K et al. Ipragliflozin in combination with metformin for the treatment of Japanese patients with type 2 diabetes:ILLUMINATE, a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Diabetes Obes Metab 2015;17:304-8.
    Pubmed KoreaMed CrossRef


March 2019, 29 (1)
Full Text(PDF) Free

Social Network Service
Services

Cited By Articles
  • CrossRef (0)